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Apelin参与的生理与病理进程综述

更新时间:2020-04-14 08:37点击:

    摘要多肽Apelin广泛存在于各种组织中,通过自分泌和旁分泌等信号途径发挥重要的生物学效应。近年来对Apelin的研究日益增多,发现其在心血管、神经、肾、肺等系统中均有非常重要的作用。同时, Apelin 在体液平衡及肥胖的进程中也扮演了重要的角色。Apelin 及其受体系统存在如此厂泛,功能如此之多,暗示了其作为多个疾病进程中的关键因子。近期对 Apelin 功能的认识从系统、组织水平转向分子水平。随 着研究的深入,Apelin有望成为治疗相关疾病的新的靶分子。本文对Apelin 参与重要心血管疾病、神经疾病、肥胖症及关节炎等生理与病理过程做一综述。
 
    关键词Apelin; 生理病理作用,心血管: 神经;肥胖;关节炎
 血管紧张素 II 1 型受体相关蛋白 ( Apelinreceptor,angiotensin receptor-like 1,APJ) ,是加拿大学者 ODowd 首次发现的新型 G 蛋白偶联受体,Apelin 是其天然配体[1]. 1998 年,Apelin 由日本学者 Tatemoto 从牛的胃中提取并命名。 这种生物活性肽主要参与机体的血压调节、血管形成的调节、糖尿病、肺病及神经系统等多种生理过程。
 
  人 Apelin 基因定位于染色体 Xq25-26,由 3 个外显子和 2 个内含子组成,mRNA 长度为 2 673bp[2]. 其编码的 Apelin 前体含有 77 个氨基酸残基,其中 1 ~22 是信号肽,活性肽序列编码从 42 位氨基酸开始,C 末端是 APJ 受体特异性结合的区域,其中富含精氨酸的区域是 Apelin 发挥特异性功能所必需[3]. 经纯化后,Apelin 存在多种亚型,包括 Apelin-36、 Apelin-31、 Apelin-28、 Apelin-19、 Apelin-13、Apelin-12 等,其中 Apelin-36 和 Apelin-13 较为常见。Apelin-36 是内源性 Apelin 的主要形式,而 Apelin-13是 1 种短肽的形式,不同长度的肽段具有不同的生物学功能。
 
  Apelin 广泛分布于机体各种组织,可作为自分泌或旁分泌物质发挥生物学作用,并参与机体多种生理、病理过程的调节[4-5]. 本文对 Apelin 参与的生理与病理进程进行综述,为日后 Apelin 的应用研究做一个较为系统的展望。
 
  1 Apelin 与肥胖、糖尿病的关系
 
  目前研究发现,Apelin 可由脂肪细胞分泌,是 1种新的脂肪因子。 Geiger 等[6]证实,人类脂肪细胞中Apelin 的表达和分泌可以被诱导。 在低氧条件下,Apelin 的 产 生 依 赖 缺 氧 诱 导 因 子-1α ( hypoxiainducible factor-1α,HIF-1α) . 体外培养未分化的前脂肪细胞也能分泌 Apelin. 体外培养的脂肪细胞中,Apelin 的 mRNA 水平与某些高表达 Apelin 的组织如心、肾等器官的表达水平接近。 在分离的小鼠脂肪细胞中,有 Apelin 和 APJ 的 mRNA 表达,在前脂肪细胞系 3T3-L1 向脂肪细胞分化时,Apelin mRNA 表达逐渐升高[7]. Heinone 等[8]研究发现,肥胖患者血浆中的 Apelin 水平明显升高,而且与体质量指数成明显的正相关,这表明 Apelin 与肥胖有显着相关性。 众所周知,肥胖患者多伴有胰岛素抵抗,因此推测,Apelin 的表达可能与胰岛素抵抗的发生、发展有关。 与非糖尿病个体相比,Ⅱ型糖尿病患者血清中Apelin 水平更高,该相关性与葡萄糖平衡失调有关[9]. Apelin 与胰岛素-葡萄糖平衡之间的机制与Gi-、Gq-和 AMPK 途径有关[10]. 作为 1 种新的脂肪因子,在肥胖疾病上的相关研究才刚起步,但上述研究提示,Apelin 在肥胖导致糖尿病的过程中可能参与了该途径,因此,Apelin 有望作为治疗糖尿病的 1种新药。
 
  2 Apelin 与心血管疾病的关系
 
  心力衰竭是许多心血管疾病的终末阶段,对症治疗包括提高正向心肌收缩力,而 Apelin/APJ 信号系统确能提高心肌收缩力,并且通过依赖 NO 信号来调节体循环血管的阻力。 缺血性心力衰竭的小鼠模型证实,在心肌受损的情况下,心肌和骨骼肌中Apelin / APJ 上调。 并且内源性 Apelin 的表达与其它低氧诱导基因相关,在低氧条件下的正常小鼠,Apelin / APJ 的表达均显着增加[11]. 通过 HIF 调节途径的体外实验证实,低氧可诱导 Apelin mRNA 和相关蛋白质水平的升高。 研究表明,在心血管疾病中Apelin 参与了对不良条件胁迫的应答,并通过调节Apelin / APJ 的表达,达到调节心血管系统的平衡。
 
  扩张性心肌病或缺血性心血管病的病人,左心室的 APJ 显着减少,然而 Apelin 的水平却没有变化[12]. 动脉粥样硬化的患者左心室 Apelin 升高,表明 Apelin/APJ 系统在人类的心血管疾病中发挥了不同的作用。
 
  在体内,Apelin 可以改善心肌收缩力和减少心肌的电负荷,Apelin 减少左心室前负荷和后负荷,在未见心肌肥大时,增大心肌的收缩力[13]. 同时,Apelin 诱导一氧化氮的生成释放增多,由此推测,它可能通过一氧化氮 - 环磷鸟苷途径使线粒体的数量增加、功能增强,心肌的能量供应增多,进而改善心肌的收缩功能[14]. 由此表明,Apelin 在血液动力学方面具有积极的功能,它可以作为治疗心力衰竭的1 个有效的治疗方向。 Shan 等[15]发现,在血管平滑肌细胞的成骨分化导致心血管发病及致死的情况中,Apelin 通过 APJ/ERK 和 APJ/P13-K/AKT 信号通路,抑制血管平滑肌细胞钙化( calcifying vascularsmooth muscle cells,CVSMCs ) 的成骨分化,表明Apelin 可以防止动脉的钙化。 在心肌梗塞导致心肌细胞不可逆死亡的恢复研究时,Apelin 可增强小鼠和人类胚胎干细胞( embryonic stem cells,ESCs) 向心肌细 胞 的 分 化,并 且 与 中 胚 层 分 化 因 子 ( bonemorphogenetic protein-4, BMP-4; activin-A; basicfibroblast growth factor,bFGF) 具有协同效应[16],表明 Apelin 在心肌梗塞恢复中发挥重要作用。
 
  据相关报道,Apelin/APJ 系统参与血管形成调节以及血管的重建。 Sawane 等[17]报道,在体内,Apelin 能诱导淋巴内皮细胞的迁移和血管形成,且此效果与剂量相关。 在体内,通过转基因的小鼠模型证实,Apelin 在炎症组织中对淋巴管的稳定发挥重要作用,其对 UVB 诱导的炎症也发挥保护作用。
 
  Kojima 等[18]发现,与野生型小鼠的 Apelin 水平相比,颈动脉结扎后的小鼠,在新生内膜区域与内膜中均减少了 4 倍,当加入外源性 Apelin 时,可以促进内膜的形成。 该研究表明,Apelin 可以刺激受损血管新生内膜的产生。 吕心瑞等[19]亦证实,在体内外Apelin-13 均可通过调节血管平滑肌细胞增殖、迁移以及分化基因表达,进而促进其从分化型向增殖型转化,并向内膜下迁移和增殖。 Apelin 和 APJ 的表达受到缺氧诱导因子 HIF 家族的调控,在发育或新生状态的血管内高表达,而于稳态的血管低表达。 Liu等[20]采用心梗损伤、后肢缺血、皮下肿瘤以及自发肿瘤等小鼠模型,探索了 APELIN-CreER 基因对损伤修复,以及肿瘤生长的血管新生的标记功能。 结果发现,利用转 APELIN-CreER 基因小鼠,可以有效地标记心梗损伤,以及后肢缺血损伤再修复的血管新生,也能示踪肿瘤血管的新生。 进一步的研究发现,Apelin 特异性地表达于肿瘤新生血管顶端的细胞,而该群细胞靠近肿瘤最缺氧的位置,这与早期Apelin 受到缺氧诱导因子调控的结论相一致。
 
  Apelin-APJ 能通过增大血管的内径和内皮细胞屏障来促进血管成熟。 此外,Apelim-APJ 还高表达于各种肿瘤的内皮细胞,通过比较肿瘤和正常组织内皮细胞的表达谱,可以认为,APELIN 是肿瘤内皮细胞特异性表达的基因。
 
  综上所述,Apelin 参与了多种心血管的生理和病理过程,并对心血管的形成或是重建均发挥作用。
 
  随着研究的深入,Apelin 将成为治疗心血管疾病的1 个新方向。
 
  3 Apelin 与肺部疾病的关系
 
  Apelin / APJ 在肺动脉中表达量增高。 在低氧条件下,缺失 Apelin 的小鼠比野生型小鼠患肺循环高压 ( pulmonary hypertension,PH ) 更严重。 深入研究发现,Apelin 的缺失将使小鼠内皮的 NO 合成酶下调,体外培养的肺动脉内皮细胞存有类似情况[21].同时发现,PH 病人的血清中 Apelin 浓度更低。 因此,该途径可成为 PH 疾病的潜在治疗目标。 干扰Ⅱ型骨形成蛋白受体基因 ( bone morphogenetic proteintypeII receptor,BMPR2) 的表达,可以重建猪肺泡内1预防肺动脉高压 ( pulmonary arterial hypertension,PAH) . 过氧化物酶体增殖物激活受体 ( peroxisomeproliferators-activated receptors,PPARs) 和连环蛋白( catenins,cats) 组成的转录复合物,能调节 BMPR2的表达,而这 2 个蛋白质的转录,依靠编码 Apelin的 APELIN 基因。 在缺失 Apelin 时 PAECs 更倾向于凋亡,同时能提升肺动脉平滑肌的增殖[22]. Apelin通过拯救 BMPR2 和 PAECs 的失调可以有效地治疗PAH.
 
  在高氧导致的初生小鼠肺损伤模型中,用Apelin 处理的结果显示,通过促 NO 合酶的表达,进而能够减少肺动脉的炎症、纤维素沉积和右心室肥大,甚至可以重建肺泡[23]. Apelin 对肺组织功能的深入研究,更好揭示了各种肺病的发病机制,从而有望通过这些途径来治疗相关疾病。
 
  4 Apelin 与神经系统的关系
 
  由神经毒性引起的 N-甲基-D-天冬氨酸受体( N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR) 的过度活跃,参与了众多神经变性疾病的进程。 在体外毒性损害的模型中,G-蛋白偶联受体通过神经前存活途径,或对 NMDA 受体信号的调节,可抵消这种损害。
 
  有报道证实,Apelin/APJ 确实能保护神经免受毒性损伤。 Apelin 通过肌醇三磷酸、蛋白激酶 C、促分裂原活化蛋白激酶和胞外信号调节激酶,激活前存活途径进而阻止毒性损伤; Apelin 通过抑制 NMDA 受体和钙蛋白酶活性,抑制毒性信号的传导[24].Apelin-13 能保护皮质神经细胞减少凋亡,其通过减少由血清诱导的 ROS 的产生、线粒体的去极化、细胞色素 C 的释放和半胱天冬酶-3 的活性途径来实现[25]. 另外,Apelin-13 也抑制由 NMDA 诱导的细胞内 Ca2 +的积累。 研究表明,Apelin 通过激活细胞内分子水平的相关机制,阻止细胞凋亡和毒性死亡,从而证实了 Apelin 具有潜在的神经保护作用。 Apelin能提 高 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( vascular endothelialgrowth factor,VEGF) 对 H2O2诱导的神经元死亡的保护效应,进而具有保护脊髓的效应[26].Apelin 在下丘脑和视上核有表达,并通过激活APJ 来调节它的效应。 Apelin / APJ 也参与对应激反应的调节。 缺失 APJ 的小鼠对各种急性应激条件均能产生应答,该应答能增加促肾上腺皮质激素( adrenocorticotropic hormone,ACTH) 和 肾 上 腺 酮( corticosterone,CORT) 血清浓度[27]. 该结果表明,Apelin / APJ 系 统,在 下 丘 脑-脑 垂 体-肾 上 腺( hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA) 轴具有调节作用,Apelin 在 HPA 轴的调节机制,需依赖促肾上皮质激素释放因子( corticotropinreleasing factor,CRF)和加压素因子( arginine vasopressin,AVP) . 在刺激之前,预先在小鼠体内注射 Apelin-13,在其血清中,ACTH 和 CORT 显着地增加; 在缺失 AVP 功能受体的小鼠和 CRF 受体拮抗剂存在时,再注射 Apelin-13后,上述 ACTH 和 CORT 的增加效应消失,证实Apelin 的参与机制依赖 CRF 和 AVP 这 2 个因素。
 
  Apelin / APJ 在中枢神经系统的关键区域 ( 下丘脑,室周器官和脑下垂体) 表达,且与精氨酸后叶加压素酶的合成和释放有关[28-29],同时,该系统参与了小鼠饮水行为的控制。 Apelin/APJ 存在的位置显示,其具有调节体液平衡的作用。 Apelin 受体APJ 缺失的研究表明,APJ 具有调节水摄取和体液滞留的生理学功能,并提示 Apelin 在体内具有抗利尿作用[30],但具体的机制仍不清楚,有待进一步研究。
 
  5 Apelin 与关节炎的关系
 
  风湿性关节炎是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症,可反复发作并累及心脏。 其发病原因尚不明确,而且病程较长,致残率高,是一种治疗难度较高的免疫性疾病。 早期发现并进行规范治疗,即可使绝大多数患者完全缓解。 因此,风湿性关节炎的发病标志物的检测尤为重要。 在风湿性关节炎的早期,心血管疾病的亚临床病变已被证实[31]. 内皮细胞合成失调的标志物,并传递风湿性关节炎患者有关心血管疾病的信息。 对内皮细胞 NO 合成酶的表达,以及对称性二甲基精氨酸 ( asymmetric dimethyl arginine,ADMA) 和 Apelin 水平的测量,均能反映风湿性关节炎患者心血管疾病的变化。 所以,在风湿性早期血清中,ADMA 和 Apelin 的水平发生改变,并可作为内皮细胞失调的生物标记物[32],从而为风湿性关节炎患者心血管的发病提供预警。 风湿性关节炎与心血管的发病与致死相关[33]. 因此,对风湿性关节炎的治疗更要关注其并发症,尤其是心血管方面的疾病。
 
  在骨关节炎( osteoarthritis,OA) 的研究中发现,骨关节炎的滑液中存在 Apelin,其浓度与 OA 的严重程度正相关,提示 Apelin 对 OA 的发生或发展发挥一定的作用,提供了 OA 病理学的新视角[34]. 在关节炎及其并发症的发生和发展中,Apelin 均可作为 1个检测的目标分子,从而提供对该类疾病监控的新方法。
 
  6 问题与展望
 
  Apelin 除了在上述多种疾病进程中发挥重要作用,在肾损伤研究中,通过结扎引起的肾缺血模型,以及血管阻塞导致的组织损伤的数据表明,Apelin在肾损伤方面具有和瘦素相似的组织病理学保护作用[35]. 此外,Apelin 具有镇定平滑肌的作用,因而可以控制宫缩[36]. 因此,对 Apelin 与肥胖、糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病、关节炎、肺部疾病作用机制进行深入研究,可以预见其强大的临床效应,有助于加深对相关疾病的认识,同时为寻找预防和治疗的分子生物学靶点提供方向( 见 Table 1) ,并且从研究机制到临床的应用,必将成为 Apelin 研究的另一个热点。

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