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细胞自噬与人体脏器纤维化疾病相关性探析

更新时间:2020-07-03 08:27点击:

 摘要:细胞自噬是近年来比较热门的研究领域, 其本质是一种细胞程序化死亡方式。细胞自噬的过程主要是对细胞内物质进行周转, 在该过程中溶酶体的作用是与具有双层膜结构并包裹着一些受损的蛋白质或细胞器的自噬小泡融合, 其作用是降解靶物质并得以循环利用以及维持细胞和各种细胞器的稳态。本文旨在分析总结细胞自噬机制及其在纤维化疾病中的相关作用, 以阐明纤维化疾病的可能发生机制, 从而指导临床相关疾病的治疗。
在细胞正常代谢过程中, 由于各种原因产生受损、无功能、折叠错误的大分子蛋白质或正常衰老的细胞器, 而自噬的作用就是通过特定机制将受损物质或者衰老的细胞器转运至溶酶体中, 利用溶酶体形成的自噬小泡进一步降解靶物质, 最后重新得以利用。细胞利用溶酶体或液泡降解并使其降解产物再次被细胞重新利用, 从而实现细胞内环境平衡的消化代谢过程[1].经典自噬途径根据信号传导通路的不同可分为三类:大自噬、小自噬、分子伴侣介导的自噬[2].在生理情况下, 细胞自噬的主要作用是保障细胞正常增殖、分化、凋亡等重要生理机制, 然而细胞自噬本身对于各种疾病的病理生理机制也存在重要的意义, 而近年来越来越多的报道显示细胞自噬与心、肝、肺、肾、腹膜等脏器的纤维化病理发生和发展过程有关。本文就细胞自噬与人体脏器纤维化疾病相关性的研究进展做一综述。
  
  一、自噬的分类
  
  1. 经典途径
  
  (1) 大自噬:通过自噬小泡 (细胞内待降解物质或衰老的细胞器被内质网所脱落的膜结构包裹形成一直径400~900nm的泡状结构) 的外膜与溶酶体膜融合, 之后即形成自噬小体, 自噬小体在相关酶的作用下释放内容物, 而内容物被一系列水解酶进一步降解并选择性回收重新利用, 其过程称之为大自噬。
  
  (2) 小自噬:可分为非选择性自噬和选择性自噬, 其中非选择性自噬是指底物与液泡接触后, 液泡发生内陷, 包裹待降解的物质, 其选择性较差;而选择性自噬则是直接与靶蛋白或受损细胞器结合, 其最大的特点是具有特异性, 如线粒体、特定的蛋白质等。
  
  (3) 分子伴侣介导自噬:最显着的特征就是具有高度特异性, 如由热休克蛋白分子伴侣介导自噬是先与目标蛋白质上可识别序列KFERQ结合形成可溶性底物 (即分子伴侣-蛋白质底物复合物) , 可溶性底物通过溶酶体膜上的受体蛋白LAMP2A介导作用进一步与溶酶体内HSC73结合, 可溶性底物最终被溶酶体包裹形成自噬溶酶体, 内容物在各种水解酶的作用下水解, 回收有用物质[3].
  
  2. 选择性自噬
  
  (1) 线粒体自噬:线粒体的主要生理功能是通过氧化磷酸化生成ATP, 维持细胞的正常活动。然而, 在细胞代谢过程中不可避免地会产生有毒物质, 有毒物质的不断积累或者氧含量改变时发生的氧化应激产生的线粒体活性氧增多, 导致异常物质的增多或正常物质的异常增多都会诱发细胞内线粒体DNA的不稳定和蛋白质的损伤, 这些损伤的不断积累最终会诱导促凋亡蛋白的生成并释放, 进一步激活细胞的凋亡程序引起细胞凋亡。因此, 细胞以启动自噬机制的方式来维护内环境的稳态, 即通过自噬机制来清除受损伤的线粒体。这一选择性通过自噬机制来降解受损伤的线粒体的过程被称为线粒体自噬[4].
  
  (2) 内质网自噬:生理状态下, 内质网的主要功能是对mRNA翻译形成的蛋白质进行初步加工。内质网损伤的原因主要是折叠应激 (是在某种原因下内质网的折叠功能和修饰功能的下降或损伤) 会造成大量的错误蛋白质在内质网腔内积累, 诱发内质网损伤并破坏内质网的稳态, 最终导致细胞凋亡。未折叠蛋白反应就是增加内质网酶的表达来增强错误蛋白质降解, 从而清除内质网腔内积累的错误折叠蛋白, 这一过程增加了内质网承受折叠应激的压力, 最终细胞内质网稳态得到维持, 其原因是内质网折叠应激负荷与蛋白质降解能力间的再平衡。由于内质网应激发生时, 细胞内的囊泡腔内只包含密集的折叠囊泡膜, 几乎不含有细胞质和细胞器, 而通过内质网标志性蛋白标记显示双层囊泡膜结构来自于内质网, 所以这些囊泡结构被称为含内质网的自噬体, 也被称为内质网自噬体[5].尽管目前对于内质网自噬的研究取得了一定的成果, 但是对于内质网自噬的诱导及其作用机制尚未阐明, 还需广大学者的进一步研究。
  
  (3) 核糖体自噬:目前对酵母菌内核糖体自噬的研究最透彻, 人们在酿酒酵母中发现, 通过Atg1、Atg7和Ccz1 (主要作用是介导自噬体与液泡的融合) 介导核糖体的降解。这些研究暗示着降解核糖体的选择性自噬通路机制可能是由于此通路所介导。而通过在饥饿诱导的条件下, 发现60S核糖体亚基依赖于泛素蛋白酶Ubp3来选择性降解和泛素化, 并且60S核糖体亚基的辅助因子Bre5可以与Rsp5结合, Ubp3和Bre5可以与Atg19相互作用, 共同导致核糖体自噬现象[6].这些研究结果显示, 核糖体的选择性自噬过程有泛素的参与, 此过程就称之为核糖体自噬。
  
  (4) RNA自噬、脂质自噬:RNA自噬则是RNA直接通过LAMP2C被溶酶体摄取并降解的过程。最近研究发现了自噬对miRNA的调节作用, miRNA的两个调节蛋白DIER、AGO2是选择性自噬的底物[7].2009年Singh等[8]在对小鼠肝细胞的研究显示, 细胞脂滴中的油脂代谢可以被自噬所调控, 并且通过电镜观察发现油滴内部有双层膜的结构。通过进一步的研究, 发现在小鼠肝细胞脂滴膜表面有自噬标记蛋白LC3的附着。这些研究结果证明, 在小鼠肝细胞中存在脂滴被自噬特异性降解, 此过程就称之为脂质自噬。
  
  二、自噬与纤维化疾病
  
  纤维化疾病是一大类疾病的总称, 具体包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、腹膜纤维化等疾病。各类纤维化疾病在细胞层面上有一个共同的特点:即各种脏器的功能细胞由于某种刺激因子的作用下向成纤维细胞转变 (特别是向肌成纤维细胞转变) , 成纤维细胞分泌大量的细胞外基质, 并导致细胞外基质的沉积, 从而表现为脏器的纤维化。目前研究发现, 自噬机制与纤维化疾病的发生、发展、转归等有一定的联系, 但纤维化疾病的其他致病机制仍需努力探索。Ohbayashi等[9]发现, 上皮间质的转化在纤维化疾病形成机制中扮演重要的角色, 原因是上皮间质的转化会直接导致纤维化的发生。目前发现细胞自噬的信号途径主要包括Bcl-2与Beclin-1信号途径[10]、磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) /Akt信号途径[11]、mTOR信号途径[12]、p53信号途径[13]等。近年来越来越多的研究显示自噬可以抑制纤维化疾病的发生, 同时发现过度的自噬会加重纤维化发生。
  
  1. 自噬与肺纤维化
  
  肺部的纤维化疾病是指各种原因导致的肺部炎性因子的释放, 刺激肺成纤维细胞增殖并最终使肺组织结构被破坏, 广泛的肺部纤维化会引起肺组织变硬, 顺应性降低, 临床表现为慢性进行性通气功能障碍和不同程度的低氧血症[14].
  
  研究发现, 肺组织中自噬并未被激活或自噬功能失常是肺纤维化发生的重要原因之一, Patel等[15]发现在特发性肺纤维化患者的肺组织标本与正常对照组相比, p62、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶等表达水平显着增加, 而自噬标志蛋白LC3-Ⅱ的表达水平明显降低。由此可见, 在肺纤维化的发生过程中, 自噬并未被诱导, 但肌成纤维细胞形成的标志物α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 和纤维连接蛋白的表达量明显增多, 说明在实验中抑制细胞自噬后肌成纤维细胞形成增多并最终导致细胞外基质沉积, 肺纤维化疾病的发病率明显增加。Araya等[16]利用siRNA沉默LC3B和Atg5基因抑制自噬后, α-SMA和Ⅰ型胶原的表达增加, 同时利用雷帕霉素诱导自噬, 发现肺成纤维细胞中α-SMA和纤维连接蛋白的表达明显降低, 发现自噬不足可以促进肺成纤维细胞的细胞外基质沉积, 加速纤维化的进程, 而诱导自噬后, 肌成纤维细胞的分化以及胶原的形成明显减少, 降解细胞外基质的沉积, 从而延缓肺纤维化的发展。这些发现表明, 细胞自噬不足会加速细胞衰老和肌成纤维细胞分化, 这种新发现的肺纤维化的致病机制给肺纤维化疾病的研究与治疗带来了新的方法。
  
  越来越多的研究显示, 各种状况下发生的肺泡上皮细胞损伤或上皮下基底膜破坏, 使肺泡上皮细胞修复反复发生甚至异常修复, 上皮细胞的凋亡或损伤后的异常激活会产生多种生长因子和/或趋化因子, 这些因子首先诱导固有成纤维细胞的增生, 然后成纤维细胞随着血液循环到达肺部损伤部位进一步刺激上皮细胞向间充质细胞转化;另一方面, 在这一过程中, 成纤维细胞也会分化为肌成纤维细胞, 并分泌细胞外基质。最终在这双重因素的作用下, 肺纤维化形成。Araya等[16]研究发现, 在特发性肺纤维化患者支气管上皮细胞中加入Torin1作用, 衣霉素诱导的结合蛋白p-eIF2表达水平可通过激活自噬而降低, 同时发现与衰老相关的β-半乳糖苷酶和p21的表达水平被抑制, 该研究结果说明自噬不足可以促进上皮细胞的衰老, 在进一步衣霉素诱导的细胞衰老实验中, 利用siRNA沉默LC3B和Atg5基因表达则显着提高细胞衰老, 说明自噬可以抑制上皮细胞的细胞衰老。Cabrera等[17]研究发现, Atg4b是调控细胞自噬的一个重要因子, 通过慢病毒敲除Atg4b后, 支气管和肺泡上皮细胞的损伤加重, 激活趋化因子和生长因子, 通过诱导作用, 加重纤维化。
  
  自噬和凋亡之间也有着相同点:应激刺激都可以激活两者;两者共享多个调节分子;甚至两者之间能够互相调节转化;在生理或病理条件下两者都可调控细胞死亡。有研究发现, 肺泡上皮细胞自噬发生异常可能会导致细胞凋亡受阻, 其中Bcl-2信号途径参与调控自噬, 其可与Beclin-1的BH3结构域结合, 使Beclin-1的活性降低, 导致PI3KC3的活性受到抑制甚至呈失活状态, 细胞自噬水平下降, 导致细胞凋亡受阻, 该研究证明成纤维细胞的自噬水平下降、凋亡不足是肺纤维化的重要发病机制之一。有报道, 特发性肺纤维化患者的原代肺成纤维细胞中发现有Beclin-1的表达下降, 而Bcl-2过表达, 进一步研究发现肺泡和支气管上皮细胞自噬不足, 凋亡受抑制;在后续实验中, 利用顺铂处理后, Beclin-1和Caspase-3的表达升高, 但对Bcl-2/Beclin-1的结合并无明显影响, 并且自噬小体、自噬溶酶体和自噬小泡明显增多, 有研究显示上调Bcl-2和下调Beclin-1的水平可能会促进肺纤维化和成纤维细胞的分化[18].Liu等[19]发现, IL-17A能够通过IL-17A/PI3K/GSK3β/Bcl-2信号通路来抑制自噬发生, 也进一步证实了自噬抑制加重了肺纤维化。上述实验提示了肺纤维化疾病发生和发展的可能机制之一是肺成纤维细胞自噬和凋亡系统的失衡, 但自噬和凋亡在肺纤维化疾病的具体的发生、发展以及治疗过程中所发挥的作用, 有待我们进一步的探讨和验证。
  
  2. 自噬与肝纤维化
  
  肝纤维化是肝细胞在多种因素 (如炎症反应、细胞坏死、免疫反应等) 作用下导致肝细胞分泌的细胞外基质增多或其降解不足, 最终致肝内结缔组织异常增生、肝脏变硬、门静脉高压形成, 导致一系列严重的并发症。如果各种刺激因子长期存在, 并且损伤因素长期不能去除, 最终结果是肝纤维化过程将会持续进行, 最终向肝硬化、肝癌方向发展。肝星状细胞 (HSC) 的增殖、分化、激活等在肝纤维化疾病中扮演着重要的角色, 其是一种来源于肝脏的间质细胞, 主要位于肝内窦周Disse腔隙内, 形态不规则, 主要作用是合成、分泌细胞外基质以及产生胶原酶。反复的慢性炎症等致病因素激活HSC, 胶原合成增加、降解减少, 总胶原量可增至正常的3~10倍, 并沉积于Disse间隙, 导致Disse间隙增宽, 肝窦内皮细胞上窗孔变小、数量减少甚至消失, 再加上内皮下基底膜的形成, 进一步形成弥漫性屏障, 最终纤维化形成。简言之, HSC被各种刺激因子激活后分化为成纤维母细胞, 直接分泌细胞外基质并沉积, 最终导致肝纤维化[20].
  
  现代学者大多数认为HSC的活化导致细胞外基质的分泌增多和降解减少是肝发生纤维化必不可少的条件, 而HSC的活化需要大量的ATP提供能量, 其中ATP的重要来源为细胞自噬所提供。Heaton等[21]发现β氧化产生ATP的生理过程可以被自噬所激活, 从而为细胞提供能量。β氧化的具体过程是脂滴在细胞内脂肪酶的作用下首先分解为游离的脂肪酸, 然后经过线粒体的β氧化产生ATP, 进一步用特异性自噬抑制剂3-MA抑制自噬后, 发现HSC中的ATP水平明显降低, 说明HSC的活化所需要的能量来源之一是自噬所提供的。Hernández-Gea等[22]研究显示, 在自噬缺陷的HSC会使线粒体中β氧化及ATP产生减少, 细胞自噬水平也显着降低, HSC活化水平明显降低, 细胞凋亡水平升高。以上的研究表明自噬是细胞能量来源的方式之一, 自噬可以通过以产生能量的方式来激活HSC, 导致肝纤维化的发生。
  
  在动物研究模型中, 也证实了自噬与肝纤维化之间的关系。Chen等[23]在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中, 小鼠肝细胞中的自噬标志物LC3-Ⅱ检测到表达明显增加, 说明在该模型中细胞自噬水平增加, 而且再进一步研究发现, 从小鼠肝组织中分离出的HSC中, 自噬小体增加, 这些研究成果表明了细胞自噬的激活会进一步加剧肝纤维化的进展。Zhu等[24]发现在四氯化碳所诱导的大鼠肝纤维化模型中, 使用细胞自噬抑制剂雷帕霉素治疗后, HSC中自噬小体明显减少, 细胞活性降低, 胶原和细胞外基质沉积减少, 所以达到降低肝纤维化的作用;在进一步的动物实验中发现, 特异性敲除Atg基因的小鼠经注射四氯化碳后活化的HSC及其产物如细胞外基质、胶原等均显着减少。以上动物研究模型说明自噬的激活能加剧肝纤维化的发展, 抑制自噬能延缓纤维化的进展。
  
  3. 自噬与肾纤维化
  
  肾纤维化主要病理表现为各种刺激因子导致纤维基质 (包含胶原蛋白、纤连蛋白及层粘连蛋白等) 在肾小管及周围毛细血管间隙内沉积, 最终导致肾纤维化。近年来, 自噬在肾小管损伤中的作用受到研究者的广泛关注, 自噬与肾纤维化之间的关系也日益受到重视。由于肾脏是人体重要的排泄器官, 而肾小管上皮细胞的转运活动直接决定肾脏的代谢及氧耗, 而肾纤维化主要是由于刺激因素刺激肾小管上皮细胞分泌过多的细胞外基质 (主要成分是胶原纤维中的Ⅰ、Ⅲ型胶原) 过度沉积于小管上皮细胞间及间质内, 导致肾纤维化, 肾功能减退。Kimura等[25]在缺血-再灌注损伤小鼠模型中, 通过条件性敲除技术敲除近端小管上皮细胞的自噬基因Atg5来抑制自噬的发生, 结果出现p62积累和线粒体的受损, 并发现有明显的血清肌酐和尿素氮水平升高的现象, 提示肾功能减退, 结论是可能抑制自噬机制打破了近端小管上皮细胞的内环境稳态, 并加重肾损伤和进一步诱导肾纤维化加重。
  
  广大学者在研究肾纤维化模型中发现, 自噬可以延缓肾纤维化现象的发生。Livingston等[26]在单侧输尿管结扎大鼠模型中敲除大鼠肾小管近端的自噬基因Atg7, 经过一段时间的观察发现实验组大鼠的成纤维细胞增殖活性较正常组降低, 并且细胞外基质的沉积也较正常组减少, 实验组大鼠肾纤维化得到缓解, 因此认为在肾近端小管中自噬的持续激活对于单侧输尿管结扎模型中肾间质纤维化的缓解起着重要的作用。Lim等[27]在环孢素A致肾损伤的小鼠模型中发现, 自噬标记蛋白Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达增加, 表现为小鼠肾纤维化得到延缓, 证明自噬可以对慢性环孢素A致肾纤维化疾病起到保护作用。Bellot等[28]研究发现, 自噬一方面可以被Sirtuins蛋白1去乙酰化自噬因子 (如Atg5、Atg7和LC3) 所诱导, 另一方面细胞慢性缺氧会引起细胞器的损伤, 促进细胞内活性氧的积累, 而缺氧诱导因子1α可以激活Bnip3及其配体的转录诱导自噬:Beclin-1与Bcl-2蛋白质相互作用, 而Bnip3阻断了这种结合, 使Beclin-1从Bcl-2上释放出来, 引起自噬, 细胞内受损的细胞器可以被这种机制所清除, 减少肾纤维化的发生。
  
  4. 自噬与心肌纤维化
  
  心肌纤维化又称心肌钙化, 是由于冠状动脉的狭窄导致心肌纤维持续性或反复性缺血缺氧, 最后导致心肌细胞肥大、纤维化。心肌纤维化的主要原因之一是成纤维细胞的增殖或肌成纤维细胞的分化, 但其具体的发生机制现在尚不明确。
  
  近年来认为, 自噬对于心肌细胞的正常代谢有着不可替代的作用, 主要原因是选择性自噬其中的一条自噬途径-线粒体自噬途径可以选择性清除受损的线粒体, 维持心肌细胞的正常生理功能;再者心肌细胞的增殖、分化功能几乎没有, 心肌细胞保持正常生理功能必然与自噬存在着密切的关系。Takemura等[29]在动物慢性心力衰竭模型中研究显示, 心肌细胞中存在着自噬性细胞死亡, 以减少心肌纤维化, 延缓心脏重塑, 证明自噬现象对维持心肌细胞正常的生理功能有着重要意义。Mellor等[30]在诱导小鼠糖尿病的动物模型中发现, 心肌细胞所产生的过氧化物可引起氧化应激反应, 从而诱发细胞自噬;细胞外基质的积聚减少, 间质纤维化受到抑制, 心肌细胞纤维化受到抑制。但Miyata等[31]发现地鼠心肌细胞自噬活动虽然一方面可以被粒细胞集落刺激因子所抑制, 但是另一方面表现出来的却是心肌重塑、心脏收缩功能得到改善。以上研究证明自噬现象与心肌细胞纤维化有着双重关系-抑制作用和促进作用。目前研究心肌纤维化与自噬之间的机制尚未完全清楚, 需广大研究者的进一步研究。
  
  5. 自噬与腹膜纤维化
  
  腹膜纤维化是腹膜间皮层细胞在各种致病因子作用下, 导致细胞脱落、缺失、金属蛋白酶等降解酶的产生减少, 从而使细胞外基质的降解过程被抑制;同时纤维连接蛋白、活化蛋白表达增加, 造成间皮细胞出现脱落、细胞间隙增宽、胶原纤维表达增加、细胞排列紊乱, 这些因素都将最终导致腹膜纤维化[32].
  
  自噬可通过调节细胞的内环境从而对腹膜纤维化产生一定的影响。Yang等[33]发现在高糖腹膜透析液中暴露可抑制腹膜间皮细胞的自噬作用。25羟维生素D3可减轻高糖对人腹膜间皮细胞的自噬抑制作用, 并激活了编码Beclin-1和LC3-Ⅱ自噬相关基因的表达, 通过mTOR信号途径下调p62的表达。在高糖处理的小鼠腹膜间皮模型中, 25羟维生素D3通过mTOR信号通路减弱高糖诱导的腹膜间皮自噬抑制, 减少腹膜纤维化。王清华等[34]发现高糖组人腹膜间皮细胞中Beclin-1和LC3-Ⅱ的表达以及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值与对照组比较均显着增加, 而p62的表达显着降低, 而硫氢化钠所提供的硫化氢能逆转上述变化。这些结果说明人腹膜间皮细胞的自噬水平在高糖环境中得到提高, 表现出腹膜细胞受到损伤, 而硫化氢能抑制人腹膜间皮细胞中的自噬水平, 从而减少腹膜纤维化。段仁全等[35]研究发现, 细胞自噬会下调活性氧的产生, 减少刺激因子生成, 进而抑制炎症小体, 减少纤维化。相反, 当细胞自噬不能正常发挥作用时, 会形成活性氧在线粒体内的不正常积聚, 细胞内释放增多。而活性氧能够被免疫细胞内的炎症小体识别, 刺激促炎因子的释放, 引起炎症反应, 诱导纤维化发生。Wu等[36]研究显示, 肾衰竭患者长期使用高糖腹膜透析溶液会增加转化生长因子β1 (TGF-β1) 的表达, 通过TGF-β1/Smad2/Smad3信号通路诱导人腹膜间皮细胞的自噬、纤维化和凋亡, 而进一步证明自噬抑制会减少上皮细胞向间充质细胞转化, 减少人腹膜间皮细胞纤维化。所以自噬对腹膜纤维化的具体作用和机制需广大学者的不懈努力。
  
  三、总结
  
  自噬作为维持细胞内环境平衡的重要方式, 参与多种细胞的病理生理过程, 可以清除细胞内受损伤的细胞器和蛋白质, 在营养匮乏时, 可以提供细胞生长发育所需的氨基酸和脂肪酸, 保持细胞的生存。近年来, 越来越多的学者发现自噬与人体多种纤维化疾病有关, 细胞自噬可以减轻纤维化的发展, 但过度的自噬会加重纤维化疾病的发生, 所以这需要广大的研究者进一步研究自噬的发生机制和发展规律, 从而使自噬成为我们治疗纤维化疾病新的治疗方式。
  
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