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不同营养制剂对癌症患者免疫功能的影响

更新时间:2021-08-25 09:12点击:

  摘    要:目的:观察三种营养制剂对接受化疗的肺癌及乳腺癌患者外周血免疫相关细胞因子表达谱的影响,为抗癌辅助治疗提供临床依据。方法:多中心随机纳入2015年11月至2016年10月的480例非小细胞肺癌和乳腺癌患者,设立3个实验组(化疗同时分别服用覆参片、覆花片、破壁灵芝孢子粉)和1个空白对照组(单纯化疗)。动态监测患者外周血27种细胞因子基线筛选期(第-14至0天)和治疗评估期(第42±7天)的变化,并进行治疗期间体力评分(ECOG)和安全性的评价。结果:480例癌症患者中具有完整临床动态监测数据资料患者共计119例,均衡分布于四组。治疗评估期以单纯化疗组的细胞因子浓度为对比参照,覆参片组白介素(IL)-1ra(P=0.023)、IL-9(P=0.015)、IL-12(P=0.024)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(P=0.031)、单核细胞趋化因子(MCP-1)(P=0.025)升高;覆花片组IL-4(P=0.005)、IL-5(P=0.009)、IL-7(P=0.026)、IL-10(P=0.026)、IL-12(P=0.038)、IL-15(P=0.014)、G-CSF(P=0.007)升高和干扰素诱导蛋白-10(IP-10)(P=0.012)降低;破壁灵芝孢子粉组IL-2(P<0.001)升高,差异均具有统计学意义。四组患者的ECOG评分与不良事件在组间无统计学差异。结论:三种营养制剂分别与化疗联合使用,可在一定程度上通过调节外周血细胞因子表达来起到调节抗肿瘤免疫反应的效果,且不增加毒副反应。
  
  关键词:癌症 营养制剂 细胞因子 免疫功能
  
  Effects of different nutrient preparations on immune function of cancer patients
  
  WEI Zhimin LI Lu SUN Yufa LI Gang CHEN Yin SUN Shengjie WU Zhiyong JIAO Shunchang
  
  Health Service Department of the Guard Bureau of the Joint Staff Department; Department of Medical Oncology,the First Medical Center,Chinese PLA General Hospital;
  
  Abstract:Objective:To explore the effect of three nutritional preparations on the expression profile of peripheral blood immune-related cytokines in patients with lung cancer and breast cancer undergoing chemotherapy,so as to provide clinical evidence for anti-cancer adjuvant therapy.Methods:Multi-center randomization included 480 non-small cell lung cancer and breast cancer patients from November 2015 to October 2016.Three experimental groups(Rubus chingii Hu combined with Garden ginseng group,Rubus chingii Hu combined with Grifola frondosa group and Sporoderm-broken Ganoderma lucidum spore powder group) and a blank control group(chemotherapy alone) were set up.Dynamically monitor changes in the baseline screening period(days-14 to 0) and treatment evaluation period(day 42±7) of peripheral blood cytokines in patients and conduct physical fitness score(ECOG) and safety evaluation in treatment observation period.Results:Among 480 cancer patients,119 patients with complete clinical dynamic monitoring data were evenly distributed in 4 groups.The cytokine concentration in the chemotherapy-only group was used as a comparative reference during the treatment evaluation period.Increased concentration of interleukin(IL)-1 ra(P=0.023),IL-9(P=0.015),IL-12(P=0.024),granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)(P=0.031),monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)(P=0.025) in Rubus chingii Hu combined with Garden ginseng group had statistical significance.The increased concentration of IL-4(P=0.005),IL-5(P=0.009),IL-7(P=0.026),IL-10(P=0.026),IL-12(P=0.038),IL-15(P=0.014),G-CSF(P=0.007) and the decreased concentration of interferon induced protein-10(IP-10)(P=0.012) in Rubus chingii Hu combined with Grifola frondosa group had statistical significance.The increase of IL-2(P<0.001) in Sporoderm-broken Ganoderma lucidum spore powder group was also statistically significant.There were no significant differences in ECOG scores and adverse reactions in the four groups.Conclusion:The simultaneous use of three kinds of nutritional preparations and chemotherapy can regulate the anti-tumor immune response to a certain extent,and do not increase the toxic and side effects.
  
  Keyword:cancer; nutritional preparations; cytokines; immune function;
  
  肿瘤微环境中产生的多种细胞因子在肿瘤发病机制中起着重要作用[1-2]。临床数据显示[3],外周血免疫相关细胞因子浓度在癌症患者和正常人之间存在差异,其中一些细胞因子可能成为癌症治疗的潜在靶点。免疫细胞可以通过细胞因子浓度的变化来调控自身激活和极化状态,但单一种类的细胞因子并不足以反应免疫细胞的状态。通过液相芯片高通量检测技术可同时检测多种细胞因子的浓度,从而为临床治疗及预后判断提供重要的依据[4-5]。在欧美国家,补充和替代医学与主流的循证医学相互结合,应用于临床,旨在减少毒副反应、提高患者免疫功能、改善生活质量和延长生存期[6]。中医和中草药具有安全有效验证、生物种属特异性和化学不可复制特性,应用营养制剂治疗疾病可能是人类最早的临床营养治疗手段,也是我国药食同源临床营养制剂的独特优势[7]。
  
  本研究选择覆参片(含有覆盆子、人参)、覆花片(含覆盆子、灰树花)、灵芝孢子粉三种营养制剂作为肿瘤营养干预手段,通过外周血细胞因子检测结果,评估并分析此类营养制剂调节患者免疫功能的效果和机制,为肿瘤治疗中补充营养制剂的研究提供临床依据。
  
  1 资料与方法
  
  1.1 研究对象
  
  本研究由我院作为主要负责单位,杭州市肿瘤医院和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院两家医院作为研究分中心,多中心随机纳入2015年11月至2016年10月的480例非小细胞肺癌和乳腺癌患者。
  
  入选标准:患者自愿参加本临床研究并签署知情同意书,年龄≥18周岁,确 诊为非小细胞肺癌或 乳腺癌,ECOG 0~1分,生存期预计≥3个月,入组前2周内各项检查指标应当符合要求。
  
  排除标准:妊娠或哺乳期女性;对观察产品过敏者;脑转移并伴有症状的患者;精神病史者;认知功能障碍者;经研究者判断,认为不适合参加本研究的患者。
  
  研究方案均通过各中心独立伦理委员会或机构审查委员会的审查。
  
  课题任务属国家高技术研究发展计划(863计划),课题编号2014AA022206。
  
  1.2 治疗方案
  
  化疗方案:本研究非小细胞肺癌及乳腺癌患者均进行过术后辅助化疗或晚期一线化疗。化疗方案均为美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推荐的标准化疗方案,化疗药物剂量根据NCCN指南推荐的标准剂量由患者体表面积得出。
  
  营养制剂应用方案:营养制剂应用说明见表1,本方案未对化疗药物、化疗时间和既往化疗史等做出规定,患者在入组化疗后同时服用营养制剂,按照表1用法用量服用达疗程。
  
  随机方法:计划共入组480例患者,采用分段区组随机、队列、多中心临床试验,分为覆参片组(化疗+覆参片)、覆花片组(化疗+覆花片)、破壁灵芝孢子粉组(化疗+破壁灵芝孢子粉)和空白对照组(单纯化疗)。由统计人员提供随机表并做好随机信封,按照患者就诊参研的先后顺序由研究者拆阅随机信封,根据信封内容发放对应组别的研究产品。按GCP规范进行临床研究,并详细填写观察表及随访表。
  
  合并用药规定:禁止同时服用含有上述成分的药物,禁止其他中药及中成药治疗,禁止使用免疫调节剂。
  
  表1 营养制剂应用说明
  
  评价指标
  
  细胞因子:通过液相芯片高通量检测平台(Luminex平台),采用Bio-Plex Pro Human Cytokine 试剂盒检测肿瘤患者的基线和服用营养品后第42天的27种不同的细胞因子谱。
  
  ECOG评分:统计四组患者在基线筛选期和治疗评估期的ECOG评分。
  
  生命体征:统计四组患者在基线筛选期和治疗评估期的各项生命体征及其相对于基线的变化。
  
  不良事件:统计四组患者不良事件的例数、例次和发生率,并总结全部不良事件的发生情况。
  
  1.4 统计学分析
  
  数据分析采用SAS v9.2统计软件分析,其中定量指标的描述将计算总例数(n)、缺失数(Del.)、平均值(Avg)、标准差(s)、最小值(Min)、最大值(Max)、中位数(Med)、四分位数间距(QR)。逐个对各细胞因子的基线水平、第42天测量值、第42天与基线的变化值即治疗评估期相对于基线的变化值的总体均数或总体分布位置进行相同时点的组间比较。满足方差分析条件的资料采用方差分析进行组间比较,否则用Kruskal-Wallis(H检验)进行四组组间比较。分别计算四组患者治疗评估期与基线期的差值,差值服从正态分布的采用配对t检验,不服从正态分布的采用wilcoxon符号秩检验(W检验)。考虑到同一个体两次测量结果的难以回避的相关性问题,为了更好阐释组别、测量时间以及可能存在的组别与测量时间交互项的影响,使用广义估计方程(generalized estimating equation,GEE)来拟合组别、测量时间、组 别与测量时间交互项对细胞因子的影响 模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
  
  2 结果
  
  2.1 患者临床基本资料比较
  
  本研究共纳入2015年11月至2016年10月的480例患者,平均年龄56.06岁,男性271例,女性209例,平均身高164.23 cm,平均体重为64.17 kg,收缩压均数123.01 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa),舒张压均数为76.69 mmHg,心率均数为82.21次/分钟。四组患者在年龄、性别、身高、体重、血压、心率、既往病史及治疗方案、治疗性质、病程等基线资料上均无统计学差异(P>0.05,表2)。
  
  表2 四组患者临床基本资料比较
  
  2.2 疗效指标评价
  
  受研究截止时间及经费所限,对来自我院收集的资料完整的119例肿瘤患者的外周血进行了27种免疫相关细胞因子浓度(pg/mL)的检测,比较了营养制剂在服用前后的细胞因子表达谱变化。四组肿瘤患者例数如下:空白对照组30例,覆参片组27例、覆花片组31例、破壁灵芝孢子粉组31例。对相同时点不同组别患者细胞因子的总体比较,四组患者基线筛选期、治疗评估期的细胞因子不符合方差分析的条件,故选择H检验进行四组基线筛选期、治疗评估期细胞因子之间的比较,四组基线筛选期患者的白介素(IL)-1ra、IL-2等细胞因子水平总体分布无统计学差异。使用GEE来拟合细胞因子的变化,根据QIC最小的准则,并且考虑到资料在两个时间点的测量并不独立,选取AR(1)作为作业矩阵进行分析。研究结果显示治疗后27种细胞因子中12种细胞因子浓度在不同实验组中发生了显著改变(表3),其中覆参片组对IL-1ra、IL-9、IL-12、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、单核细胞趋化因子(MCP-1)的增加具有影响;覆花片组对IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、G-CSF 的升高有影响,对干扰素诱导蛋白-10(IP-10)的降低具有影响;破壁灵芝孢子粉组对IL-2升高具有影响;另外15种细胞因子,包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、IL-17、嗜酸性粒细胞趋化因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ(IFN-γ)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、MIP-1β、血小板源性生长因子BB(PDGF-BB)、调节激活正常T细胞表达分泌因子(RANTES)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)在治疗过程中细胞因子浓度没有发生显著性改变(P>0.05)。
  
  表3 不同营养制剂治疗前后(治疗评估期-基线筛选期)细胞因子表达谱的变化 [中位数(四分位间距)]
  
  2.3 安全性评价
  
  本次研究中,发生2例与营养制剂相关的不良事件,其中在覆参片组发生1例严重不良事件,为不稳定型心绞痛;破 壁灵芝孢子粉组和单纯化疗组未见发生与营养制剂相关的不良 事件。另外,四组患者共发生骨髓抑制21例(4.38%),共发生白细胞降低8例(1.67%),均与化疗相关。有8例患者(覆参片组3例、覆花片组3例、破壁灵芝孢子粉组2例)因不良事件退出研究,占总人数的1.67%(表4)。
  
  四组患者在ECOG评分以及安全性之间均无统计学差异(P>0.05,表4)。研究过程中,患者生理指标和生命体征均未出现有明显临床意义的改变。
  
  表4 不同营养制剂治疗后安全性评价
  
  3 讨论
  
  本研究主要观察非药物补充替代医学中不同营养制剂对肿瘤患者的影响,通过比较三种营养制剂覆参片、覆花片和破壁灵芝孢子粉在服用前后患者的细胞因子谱变化以及ECOG评分等指标的影响,对“药食同源”类营养制剂功效进行科学研究,并对之进行系统全面的功能描述。
  
  本研究探讨的三种营养制剂覆参片、覆花片和破壁灵芝孢子粉主要包含覆盆子、人参、灰树花、灵芝孢子粉等成分,已有研究显示某些成分在肿瘤抑制、症状改善和生活质量提高等方面有效[8]。覆盆子作为常用饮片,有补肝肾、缩小便、助阳、固精明目等功效,其在癌症的临床治疗上也显示出较好的成效,推测其治疗肿瘤可能与其抑制体内基质金属蛋白酶活性过度表达、改变肿瘤微环境有关[9]。灰树花是一种珍稀的药食两用真菌,富含膳食纤维、蛋白质、多种矿物质元素,依靠提高机体自身的免疫力来发挥灰树花的抗肿瘤作用,主要表现在抑制肿瘤细胞生长和转移,防止正常细胞癌变,以及与放射疗法和化学疗法协同发挥作用,提高癌症的治疗效果与降低放疗、化疗的副作用等方面[10]。KODAMA等[11]认为,是灰树花中的MD-组分可以刺激免疫细胞的活性,从而表现出强劲的抗癌作用,并进行了临床试验,其中有68.9%的乳腺癌患者、62.5%的肺癌患者和58.2%的肝癌患者的肿瘤缩小,临床症状也得到了极大的改善。既往有研究发现,发酵红参提取物可改善晚期非小细胞肺癌化疗患者的症状评分、心理状态、身体状况及生活质量,减轻化疗毒性[12]。而高剂量人参可改善癌症患者的疲乏以及食欲、夜间睡眠,提升整体的生活质量[13]。此外,有研究者发现灵芝孢子粉可改善乳腺癌患者的疲乏症状并提高生活质量[14-15]。
  
  通常认为,肿瘤微环境中产生的细胞因子混合物在癌症发病机制中具有重要作用,因感染、炎症和免疫而释放的细胞因子可以影响癌症的发展[16-20]。在抗肿瘤免疫反应中,机体的细胞免疫功能由Th1细胞主导,并发挥着举足轻重的作用。当细胞平衡Th1向Th2漂移时,机体的抗肿瘤免疫将受到严重干扰。此外,Th2优势状态还与肿瘤的免疫逃逸有密切关系。Th1 细胞分泌的细胞因子主要包括:IL-2、IL-12等,在抗肿瘤免疫中发挥重要作用;而IL-4、IL-5、IL-10等抗炎细胞因子由 Th2 细胞产生,影响 B 细胞从而激活体液免疫[21]。本研究结果显示,化疗并服用三种营养制剂的实验组与单纯化疗的空白对照组相比较,IL-1ra、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-15、G-CSF、IP-10、MCP-1等细胞因子的表达有不同程度的变化。覆参片组与单纯化疗组相比较,Th1 细胞分泌的细胞因子表达上调而Th2 不变,提示可能该组患者的 Th1 细胞增殖增强,表现为 Th1 优势的漂移状态;破壁灵芝孢子粉组的变化相仿。而覆花片组 Th1、Th2 分泌的细胞因子均较单纯化疗组表达上调,提示 Th1/Th2 细胞被激活且增殖增强,Th2 型细胞因子上调的种类占优。三种营养制剂服用后与空白对照组相比较,活化免疫系统的细胞因子与抑制免疫系统的细胞因子表达的变化并存,与既往研究结果相符[22]。营养制剂可能通过细胞因子多方位、多靶点进行体内稳态调节,具有潜在优势。
  
  根据营养制剂的毒性大小,《神农本草经》将药物分为了上品、中品、下品三个等级,其中对上品制剂要求“无毒,多服久服不伤人”。本研究观察到实验组三种营养制剂分别干预后,患者不良反应均和化疗相关,与营养制剂本身无关。并且在整个研究过程中,患者生理指标和生命体征也没有出现有明显临床意义的改变。因此,本研究中的覆参片、覆花片和破壁灵芝孢子粉三种营养制剂理应被纳入“上品”,有补益作用而无毒性[7],其具有积极的免疫调节功效,对多个肿瘤相关细胞因子水平具有调节作用,促进抗肿瘤免疫反应的激活,可作为辅助化疗的临床营养品,有助于提高肿瘤综合治疗效果。
  
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