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趋化因子受体CCR7在免疫系统中的作用分析

更新时间:2020-07-13 09:46点击:

关键词:受体, CCR7; 趋化因子CCL19; 趋化因子CCL21; 免疫
 
免疫系统的一个重要特点是能够对外来病原体产生保护性免疫应答,而对自身及环境中无害的抗原保持免疫耐受。近来研究表明,趋化因子受体CCR7( CC-chemokine receptor 7) 通过参与胸腺结构和功能的构建,介导免疫细胞归巢至淋巴器官( 如初始及调节性 T 细胞通过高内皮微静脉归巢至引流淋巴结、稳态及炎症状态下树突状细胞通过引流淋巴管进入淋巴结) 及在淋巴器官内的准确定位,在免疫反应及免疫耐受中发挥重要作用。
 
  1 CCR7 及其配体 CCL19、CCL21
 
  CCR7 属于趋化因子受体超家族中的一员,与其他趋化因子受体一样,是具有 7 个富含疏水氨基酸的 α 螺旋跨膜区结构,通过异源三聚体 G 蛋白及其下游分子调节信号传导。CCR7 表达在半成熟和成熟 DCs、初始 B 细胞、T 细胞、Treg 细胞、特定发育阶段的胸腺细胞、中枢记忆性 T 细胞、,以及其他非免疫细胞( 如各种各样的肿瘤细胞) .
 
  CCR7 的配体为次级淋巴组织趋化因子 ( sec-ondary lymphoidchemokine,SLC) ,即 CCL21 和 EB 病毒诱导分子-1 趋化因子( Epstein-Barr virus-inducedmolecule-1ligand chemokine, ELC ) , 即 CCL19.
 
  CCL19、CCL21 均为 CC 类趋化因子,CCL21 通常组成性地高度表达在周围淋巴器官胸腺依赖区高内皮微静脉( high endothelialvenule,HEV) 周围,在淋巴管内皮及 T 细胞富集区基质细胞也有不同程度表达。CCL19 主要由淋巴结副皮质区基质细胞产生,其中已迁至该区的成熟 DCs 自身也可分泌 CCL19,又成为淋巴结内 ELC 的重要来源。相比 CCL19,CCL21 对 T 细胞[1]和 DCs[2]的趋化性更强。对于同时存在 CCL19、CCL21 的微环境,CCL19 与 CCR7 结合后能够有效促使 CCR7 磷酸化和内化,使受体对CCL21 失敏,而 CCL21 则无此作用,表明 CCL19 对CCR7 的作用时限比 CCL21 短[1].
 
  2 CCR7 调节免疫细胞的迁移
 
  2. 1 树突状细胞( dendritic cells,DCs) DCs 作为哨兵细胞存在于皮肤及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的黏膜层中。在感染和炎症的刺激下,血循环中的未成熟 DCs 及其前体进入炎症部位,通过受体介导的胞吞、吞噬和吞饮等作用摄取环境中的抗原物质,并逐渐发育成熟,抗原摄取、加工和呈递能力发生显著变化,MHCⅡ类分子、CD80、CD86、CD83 等共刺激分子及 CCR7 表达上调。随后负载抗原的 DCs 在CCR7 的介导下通过输入淋巴管进入淋巴结,并迁移至 T 细胞富集区与 T 细胞相遇并呈递抗原,激活初始 T 细胞从而发动免疫应答。对 plt/plt、CCR7- / -和 CCR19- / -模型小鼠研究发现,CCR7 和CCL21 对于稳态及炎症状态下 DCs 归巢至淋巴结中起着关键作用,而 CCL19 则可有可无[3-4].CCR7- / -小鼠和野生型小鼠的皮肤和黏膜层中 DCs数量无差别,表明 CCR7 在招募 DCs 前体进入皮肤和黏膜层中没有作用。然而,朗格汉斯细胞和真皮DCs 不能归巢至引流淋巴结、体液免疫诱导延迟、不能诱导迟发型过敏反应[5].将 CCR7- / -小鼠骨髓源性 DCs 皮下注射或气管内滴注至野生型小鼠,不能迁移至引流淋巴结[6],表明 DCs 自身需要表达CCR7 以归巢至淋巴结,而非由于其他类型免疫细胞缺乏 CCR7 间接影响 DCs 的归巢。此外,持续不断归巢至淋巴结的 DCs 还可通过提供淋巴毒素[7]
和血管内皮细胞生长因子[4]促进高内皮微静脉的形成、成熟和外周血 T 细胞归巢至淋巴结,维持淋巴结内 T 细胞再循环稳态。
 
  然而 CCR7 并非决定 DCs 趋化特性的唯一因素。CCR7 趋化特性的发挥还受到 DCs 对 CCR7 配体的反应性调节,包括白三烯、前列腺素 E2、DAP12、CD38 等炎症因子对于保持 CCR7 对其配体的敏感性均是必需的[8-9].这些信号分子可能通过影响 CCR7 与其配体结合后信号级联瀑布的发生发挥调节作用。
 
  2. 2 淋巴细胞 包括初始 T 细胞、Treg 细胞及中枢记忆性 T 细胞在内的大部分 T 细胞通过高内皮微静脉进入引流淋巴结均需要 CCR7 的介导。在CCR7- / -小鼠中,淋巴结和派氏集合淋巴结中 T 细胞数量极度减少[5].将 CCR7- / -小鼠的 T 细胞过继转移至野生型小鼠中,其不能归巢至引流淋巴结和脾脏白髓。而 B 细胞虽然也可由 CCR7 介导经过高内皮微静脉进入淋巴结,且过继转移至野生型小鼠的 CCR7- / -B 细胞归巢至淋巴结能力受损,但是其淋巴结归巢能力并不完全依赖 CCR7,CCR7- / -小鼠淋巴结 B 细胞数量正常[10].CCR7 不仅是淋巴结归巢受体,也参与初始 T 细胞、中枢记忆性 CD8 +T 细胞在血液和淋巴组织之间的再循环[11].此外,CCR7 参与效应 T 细胞从外周组织迁出,并经输入淋巴管进入引流淋巴结,从而建立免疫记忆能力的过程,而 CCR7- / -小鼠的效应 T 细胞则持续局限于外周组织的炎症部位[12-13].
 
  3 CCR7 介导免疫细胞在淋巴结内定向移动和准确定位
 
  稳态或炎症状态下,组织中的 DCs 在 CCR7 的介导下归巢并结合至淋巴管内皮上的 CCL21[14],此后随着淋巴流到达淋巴结被膜下窦,接着再次在CCR7 的介导下由被膜下窦迁移到副皮质区[15].初始 T 细胞进入淋巴结后以“随意行走”的方式在淋巴结副皮质区网状基质细胞上移动。当 CCR7 信号刺激增强时,T 细胞在淋巴结 T 细胞区的迁移速度提高,迁移范围增大,因此与上述迁移到副皮质区的DCs 相遇并相互作用的机会增加[15].
 
  CCR7 和 CXCR5 一起决定免疫细胞在次级淋巴器官功能微环境中的定位。初始淋巴细胞进入淋巴结后,CCR7 介导细胞迁移至 T 细胞区,而 CXCR5介导细胞迁移至 B 淋巴滤泡[16].滤泡 B 细胞被激活后,下调 CXCR5 的表达而上调 CCR7 的表达[17],使得滤泡 B 细胞短暂迁移至 T 细胞区,从而获得CD4 + 辅助性 T 细胞( TH) 的帮助。在随后的免疫反应中,产生一小群低表达 CCR7 的 CD4 +CXCR5 + TH细胞,这些细胞可迁移至 B 淋巴滤泡为抗体的产生和免疫球蛋白类型的转换提供帮助[18].
 
  4 CCR7 在免疫反应和周围耐受中的作用
 
  4. 1 对病原体和同种异体抗原的反应 由于CCR7 及其配体对免疫细胞多方面的作用,以及对淋巴结副皮质区组织结构的重要性,CCR7- / -小鼠在给予单个模式抗原后观察到微弱和延迟的适应性免疫反应[5].进一步研究观察到,在给予 CCR7- / -小鼠水疱性口膜炎病毒( vesicular stomatitis virus,VSV) 时,抗原水平较高时能产生正常的体液免疫反应,而抗原水平低时,其体液免疫反应功能损害。表明这种不依赖于 DCs 的 CCR7 介导的 B 细胞和 TH细胞的相互作用在低抗原水平时发挥重要作用[19].
 
  此外,破伤风类毒素反复全身给药时,CCR7- / -小鼠能够产生全面完整的细胞免疫反应。以上表明,在抗原水平较高时,CCR7 对于诱导免疫反应的重要性下降。CCR7 及其配体作为同种异体移植免疫治疗靶点备受关注。持续应用高浓度可溶性或稳态 CCL19及 CCL21,可通过 CCR7 影响细胞发育周期,从而引发小鼠和人 CD4 + 、CD8 + T 细胞增殖障碍,减弱同种异体混合淋巴细胞反应[20].全身应用 CCL19-IgG 可延缓心、肾移植物排斥的发生,阻止 T 细胞及DC 共定位于次级淋巴器官中,且大大影响 Ag 诱导的 T 细胞增殖[21].通过慢病毒转染间充质干细胞从而上调 CCR7 的表达水平,可促进其移植后更有效地归巢至淋巴结发挥免疫调节作用,从而降低经致死剂量照射小鼠骨髓移植后 GVHD 的发生率,延长存活时间[22].类似的,CCL21 体外预处理的 Treg细胞可上调 CCR7 的表达,其归巢至淋巴结的能力增加,从而与抗原提呈细胞共定位于淋巴结副皮质区发挥免疫调节作用,诱导同种异体角膜移植免疫耐受[23].
 
  由于 CCR7 介导多种免疫细胞的迁移和功能,其对移植排斥反应影响的研究结果也不尽相同。在CCR7- / -小鼠同种异体心脏或皮片移植模型中,移植物 T 细胞浸润减少[24]、TH1 细胞反应性降低[21],从而移植物存活时间轻微延长。然而,由于 CCR7的缺陷,致耐受性抗原提呈细胞如浆细胞样树突状细胞归巢至淋巴结[25]和 Treg 细胞迁移至移植物受限[26],均对移植物存活产生不利影响。在用抗CD40L 单克隆抗体阻断共刺激途径联合供者特异性脾细胞输注诱导同种异体移植耐受的实验中,主要组织相容性复合体错配的野生型小鼠之间能成功诱导心脏移植物耐受,而以 CCR7- / -小鼠为受体时,由于 Treg 细胞和类浆细胞样 DCs 归巢至淋巴结受限,其耐受诱导失败。选择性输入受体来源的CCR7 + / + Treg 或类浆细胞样 DCs 则能显著延长此诱导方案下移植物存活时间[25].
 
  4. 2 对环境中抗原的耐受 在稳态下,外周 DCs( CD11+MHCⅡhighDC) 不断摄取自身和外来无害抗原并缓慢地持续不断地迁往引流淋巴结,从而诱导对自身和环境中无害抗原产生免疫耐受[27].DCs的这种自发迁移机制仍不清楚,然而这种所谓的半成熟或致耐受性 DCs 通过引流淋巴管进入淋巴结完全依赖于 CCR7[27].在无菌条件下饲养的野生型小鼠,约 2% ~ 4% 淋巴结细胞表面表达 CD11 +MHCⅡhigh的 DCs 标志,而 CCR7- / -小鼠则缺乏这群细胞[27].由于负载抗原的 DCs 不能从肠黏膜固有层迁移至肠系膜淋巴结,CCR7- / -小鼠不能用卵白蛋白( OVA) 诱导口服免疫耐受[28].直接吸入或经气管内滴入 OVA,CCR7- / -小鼠淋巴结中同样存在DCs 负载从肺脏来源的可溶性抗原,但不能将之呈递给 CD4 + 和 CD8 + T 细胞。因此,野生型小鼠能够诱导全身耐受,而 CCR7- / -小鼠则不能[6].在暴露 OVA 气溶胶之前,CCR7- / -小鼠气管内过继转移野生型骨髓来源 DCs 可避免免疫耐受诱导的失败[6].存在于黏膜层的 DCs 在稳态下不断摄取自身及外来无害性抗原并 CCR7 依赖地呈递给引流淋巴结中的 T 细胞,从而诱导免疫耐受。
 
  5 CCR7 对 Treg 细胞发育和功能的作用FOXP3 + CD4 + CD25 + Treg 细胞对自身及外来抗原的免疫抑制是外周耐受的有效机制之一。Treg细胞能在 CCR7- / -小鼠的胸腺中发育,并且数量与野生型小鼠无差别[29].CCR7- / -小鼠的 Treg 细胞在体外抑制 T 细胞增殖的能力与野生型小鼠相当[29].然而,Treg 细胞在体内迁移至淋巴结及在淋巴结 T 细胞区定位的能力受损,CCR7- / -小鼠的淋巴结中 Treg 细胞数量显著减少,导致 CCR7- / -Treg细胞体内的免疫抑制作用严重损害,其带来的结果比 CCR7- / -初始 T 细胞淋巴结归巢障碍更严重[29].
 
  与野生型相比,CCR7- / -小鼠及 plt/plt 小鼠均表现出延迟而更加剧烈的接触致敏反应[29-30].Treg 细胞在淋巴结内发挥免疫抑制效应的机制仍存在争议,可能是多种不同机制共同参与的结果。血循环中天然存在的 Treg 细胞均表达 CCR7,在其介导下 Treg 细胞通过高内皮微静脉进入淋巴结并迁移至 T 细胞区从而发挥免疫抑制效应: ①与同样由 CCR7 介导的摄取抗原并通过引流淋巴管进入淋巴结的 DCs 发生接触,接受 DCs 提呈的抗原后增殖[29].②抑制同样识别 DCs 提呈的抗原而引起的Th 细胞的增殖。同时,Treg 细胞还可通过干扰 Th细胞的归巢及诱导其凋亡而减少 Th 细胞的数量[29].产生免疫应答后,淋巴结中的 CCR7 配体表达下调[31],其支持所有 CCR7+ / +T 细胞归巢和生存的能力不足。因此,Treg 细胞和 Th 细胞在淋巴结中可能存在相互竞争 T 细胞归巢和存活的信号,而CCR7 配体则可提供这种信号[32].③抑制效应性 T细胞的增殖和分化。以上 Treg 细胞发挥免疫抑制效应的所有机制,不管是与 DCs 或 T 细胞相互作用,均发生在淋巴结 T 细胞区,因此不可避免的依赖于 CCR7 介导的 Treg 细胞、DCs、Th 细胞的归巢。
 
  6 CCR7 对胸腺结构和功能的影响CCR7 参与胸腺对骨髓造血祖细胞的招募[33]及特定发育阶段的胸腺细胞的迁移,CCR7- / -小鼠和plt / plt 小鼠由于胸腺细胞的迁移受损,其胸腺形态和结构紊乱、胸腺细胞数量减少及 T 细胞发育不良、TH1/TH2 平衡破坏[34]、阴性选择受损[35]伴随中枢耐受的缺失及导致自身免疫性疾病[35].
 
  总之,CCR7 及其配体 CCL19、CCL21 对于不同亚群 T 细胞( 如初始 T 细胞、Treg 细胞、中枢记忆性T 细胞) 和 DCs 归巢至淋巴结,及在淋巴结特定区域内 DCs 与 T 细胞相互作用从而引起抗原特异性免疫应答是必需的。同时,这种 CCR7 依赖的 T 细胞与 DCs 的归巢及在次级淋巴器官中的相互作用对于免疫耐受的诱导同样起着重要作用。此外,CCR7 对于稳态下胸腺内 T 细胞的发育及阴性选择不可或缺。通过研究 CCR7 及其配体在免疫反应及耐受中的作用,以 CCR7 介导的信号通路为干预靶点,有望在与其相关疾病( 如移植排斥反应、自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤等) 的研究与治疗中取得突破。
 

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