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孤独症谱系障碍的神经免疫学研究进展

更新时间:2020-08-03 08:34点击:

摘要:孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一组以持续的社会沟通及社会交往缺失和限制性的、重复的行为模式为特征的疾病谱。ASD病因及发病机制至今不明,宫内感染和出生后神经系统发育早期多种感染后可造成ASD发病的增加。病理学与血清学研究结果表明在ASD患者中神经免疫细胞、免疫分子和免疫系统相关基因存在分布、数量和结构的异常,而引起神经免疫功能失调和异常激活的免疫应答。目前神经免疫系统功能紊乱被认为可能与ASD发病存在明显相关性。亦有免疫治疗研究有效的报道。本综述立足于ASD神经免疫学领域研究,介绍了ASD的免疫学治疗方法,为ASD的治疗提供了新的思路。
 
  关键词:孤独症谱系障碍,神经免疫学,发病机制,免疫治疗
近年来,孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)发病率在全球急剧上升,在美国,每88名儿童中就有1名ASD儿童,但其病因和发病机制目前仍不清楚。越来越多的研究证实ASD患者存在免疫系统异常,包括感染后异常免疫应答、脑部激活的进行性炎症反应和免疫细胞、分子分布及数量异常。因此,ASD被认为是一种异常免疫应答造成的系统性障碍。本文通过综述ASD与免疫系统损伤的关系,试图以ASD发病与神经免疫学的相关性为出发点,探讨治疗ASD的免疫学新靶点。
 
  1免疫因素对ASD发病的影响
 
  1.1感染与ASD的关系感染可增加ASD的发生率,且这种感染多发生在神经系统发育早期(18月龄前),有多种病原体感染被认为是ASD发病的触发因素。早在1964年,风疹病毒的流行使人们首次意识到ASD与感染之间存在关联。在风疹病毒流行时出生的儿童,在1971年和1977年追踪发现ASD发病率远高于预期。随后,巨细胞病毒感染后和疱疹病毒脑炎后的ASD病例均相继被报道[1,2]。 另一方面,一系列回顾研究发现ASD儿童的体内血清中疱疹病毒抗体的滴度显着高于普通儿童[3]。对ASD儿童在胚胎期的感染史进行研究发现,ASD的发病很大程度上与宫内感染相关,尤其是在孕期母亲感染过麻疹、腮腺炎和流感病毒后,其子代ASD发病率会显着增高。
 
  1.2自身免疫性疾病与ASD的关系很多ASD儿童都合并一种或多种自身免疫性疾病,几乎涵盖了所有常见的自身免疫性疾病,如自身免疫性淋巴组织增生综合征、青少年系统性类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。ASD儿童的家庭成员自身免疫性疾病的平均发生率远高于正常 儿童的家 庭成员。例如,ASD儿童母亲自身免疫性疾病的患病率远高于其他育龄妇女;孕期过敏和哮喘的发病频率也明显增高,在妊娠中期,甚至达到普通孕妇的2倍[4]。
 
  1.3胃肠免疫学异常与ASD的发病ASD儿童存在上、下消化道的炎症反应均有报道,在ASD儿童十二指肠活检中粘膜淋巴细胞的密度增加和陷窝细胞增生的现象很常见,有些甚至存在结肠处的免疫细胞浸润,且消化道黏膜上皮细胞内有IgG和补体C1q的沉积[5]。高达73.2%的ASD儿童存在回肠和结肠的淋巴滤泡增生(lymphonodular hyperplasia,LNH),具体表现为增大的淋巴滤泡数量增多,并具有极度活跃的生发中心,且这一病理现象在年幼的患病儿童中更为多见,LNH的出现表明肠道粘膜有明显的炎症反应[6]。同时,ASD儿童通常伴有肠道菌群失调的症状,在有胃肠功能异常的ASD患儿空肠处发现了在正常人群中不存在的萨特氏菌属[7],这间接验证了ASD发病与免疫失调相关的观点。
 
  2ASD发病的免疫学损伤机制
 
  2.1免疫组织细胞水平ASD儿童病理解剖提示在脑组织中有大量的炎细胞浸润,尤其在软脑膜和大脑半球的稀疏血管周围有淋巴袖套形成;同时,在纹状体和内囊处也散在少量的淋巴袖套,但在深部白质鲜见;其他ASD患者在中脑平面和脑干的血管周围也发现有淋巴细胞浸润和少量的小胶质细胞结节。而在有明显皮质硬化的ASD患者的病灶处可见充斥着丰富含铁血核黄素的巨噬细胞和异位的增生胶质。ASD患者的大脑皮层、白质和小脑等部发现小胶质细胞和星形胶质细胞均有显着激活 的表现,且胶质细胞产生的细胞因子水平也相应增高,提示了神经炎症的存在[8],这些异常激活的胶质细胞极大地影响 了神经元 形成和功 能,这可能是 导致ASD儿童异常 行为出现 和持续的 主要原因。 在ASD儿童的外周血中,无论是参与固有免疫反应还是适应性免疫反应的免疫细胞均存在数量和比例的失调。其中,辅助T细胞增多,细胞因子的变化提示以Th2型的辅助T细胞增多为主,而CD8+T细胞则更多的表现为表达CD26的效应T细胞[9];单核细胞对刺激和上调的活化物的反应更加敏感,从而分泌细胞因子增多;ASD儿童外周循环中髓样树突状细胞的增加也使患儿的固有免疫反应增强[10]。 这些免疫细胞的异常,导致了自身免疫和神经免疫的失调,从而增加了ASD谱系疾病在人群中的易感性。
 
  2.2免疫分子学水平ASD的发病可能是由于抗体攻击一种或多种脑蛋白造成的。在ASD儿童血清中存在抗脑抗体,在基底节区和前额叶同时有自身免疫复合物;另一方面,在这些儿童的母体内发现有可以攻击其子代淋巴细胞的相关抗体和攻击胎脑表位的抗体。而这些抗体则包括抗髓鞘碱性蛋白抗体、抗神经轴索纤维蛋白抗体、抗胶质纤维酸性蛋白抗体、抗神经生长因 子抗体、抗脑神经营养因子抗体、抗核抗体、抗大脑内皮细胞抗体、抗小脑浦肯野细胞抗体等多种攻击抗体[11]。动物实验中,孕鼠血清中存在可攻击各阶段大鼠脑组织的30kDa和一系列大于250kDa蛋白的抗体[12]。在大鼠胚鼠皮质和小鼠脑组织中发现了可使小胶质细胞受损的母体抗体[13]。
 
  ASD儿童体内相关神经递质及调质的受体抗体含量均高于正常对照组,常见的有上调抗5-羟色胺受体抗体、抗多巴胺受体抗体和抗α2肾上腺素能受体抗体[14]。ASD患者的额叶、顶叶和小脑皮质中胶质纤维酸性蛋白含量上升,同时可能存在增多的抗额叶、颞叶、尾状核及小脑的IgG和IgM类型抗体[15]。ASD患者血浆免疫球蛋白水平降低,且各型免疫球蛋白比例是改变的[16]。ASD发病与白介素1-β(Interleukin-1beta,IL1β)及其受体表达水平异常有关。ASD儿童静息状态下血清中IL1β水平比正常儿童高,受到不同刺激时,其细胞内IL1β水平表达紊乱[17]。接受LPS刺激后,IL1β的水平高于正常儿童;接受toll样受体9激动剂刺激时,IL1β水平却低于正常儿童。ASD儿童还存在IL1β受体拮抗剂(interleukin-1receptor antagonist,IL-1ra)增多的现象[18]。IL1β表达紊乱可诱导中枢神经前体细胞异常增殖,使ASD儿童脑区中出现一些特定的神经增生和发育不全[19]。同时,IL1受体和其受体相关蛋白的表达水平在兴奋性神经突触的形成中起到部分决定作用[20]。IL-1ra增加对神经发生、大脑形成、记忆巩固和行为形成具有抑制作用。
 
  总之,ASD儿童IL1β和IL-1ra异常表达,影响学习记忆功能和神经系统的发育,是ASD发病的一个重要机制。
 
  转化生长因子β1(transforming growth factor, TGF-β1)是一种调控性的细胞因子,并在控制免疫应答中起到重要作用,而ASD患儿TGF-β1的表达异常可能是其致病的主要原因。
 
  在ASD儿童和成年人患者的血清学研究中发现TGF-β1水平较正常人是降低的,且其降低的程度与ASD的严重程度成正相关[21]。与之形成明显对比的是,脑部病理 结果提示ASD儿童脑组 织TGF-β1水平高于正常对照组。尽管该因子不能通过血脑屏障,但其受体却遍布整个神经系统。TGF-β1水平在ASD患者是动态变化的,受到时间和各方面因素的影响,在大脑可能表现为对疾病状态的一种保护性反射,也可能就是疾病的致病因素。
 
  2.3免疫相关基因水平参与编码免疫系统发育和功能的重要基因如果发生拷贝数变异或单核苷酸多态性,可能会导致ASD发病。在ASD相关拷贝数变异和连接位点的紊乱路径检测中发现编码干扰素α的基因突变为编码C-C趋化因子配体的基因, 因而极大地影响了免疫系统功能[22]。在对ASD相关的单核苷酸多态性分析中,发现在免疫相关基因中,基因CD99L2、JARID2和TPO与ASD的发病关系最为密切。CD99L2编码CD99抗原样蛋白2, 该蛋白是一种连接分子,在调节免疫细胞渗出的过程中发挥重要作用。JARID2和TPO分别编码转录Jumonji同系物和甲状腺过氧化物酶,这两种物质在自身免疫性疾病和炎症反应中具有免疫调节抑制的作用[23]。一系列免疫相关基因在ASD人群中被发现,如巨噬细胞游走抑制因子相关基因,蛋氨酸编码酪氨酸激 酶基因,丝苏氨酸 激酶C相关基因PRKCB(又称PRKCBI),磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)和RELN基因,它们在免疫的信号传递、 激活和表达中起到关键的作用。
 
  3ASD的免疫疗法
 
  通过研究证明由于免疫系统中相关基因、免疫分子数量及分布的改变,最终导致了免疫功能的失调,引起了ASD的发病,但同时也为ASD的治疗提供了一种新思路。
 
  ASD儿童在接受糖皮质激素、转移因子、丙球治疗后其异常行为均有不同程度的纠正,表现为社会行为的增多、出现眼神交流、鹦鹉式语言的消失和对指令的正确接受,语言能力也有显着提高。甚至对于一些重度自闭症患者疗效更佳,但治疗有效率只达到20%,且一旦停止丙球治疗一些孤独症的核心症状则会再次出现,甚至倒退至治疗之前的程度[24]。
 
  具有神经免疫调节功能的的一些抗抑郁和抗精神病药物近来被广为使用。利培酮和阿立哌唑作为美国食品及药品管理局唯一被批准治疗ASD的两种药物均具有改变T细胞分化、降低小胶质细胞激活和改善细胞因子水平等多种免疫学效应[25]。
 
  其他诸如5-羟色胺再摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酮可可碱、二甲胺四环素、D-环丝氨酸等其他药物也对ASD的一些社会逃避行为和刻板行为有改善的作用。
 
  本文综述了ASD神经免疫学领域的新进展,证实了免疫学因素是ASD发病的一个重要机制,同时阐明了ASD的免疫学治疗方法,为ASD的临床康复治疗提供新的思路。
 
  参考文献
  [1]Sweeten TL,Posey DJ,McDougle CJ.Autistic disorder in three children with cytomegalovirus infection[J].Journal of Autism and Developmental Disorders,2004,34(5):583-586.
  [2]Ghaziuddin M,Al-Khouri I,Ghaziuddin N.Autistic symptoms following herpes encephalitis[J].European Child&Adolescent Psychiatry,2002,11(3):142-146.
  [3]Jorgensen OS,Goldschmidt VV,Vestergaard BF.Herpes simplex virus(HSV)antibodies in child psychiatric patients and normal children[J].Acta Psychiatrica Scandinavica,1982,66(1):42-49.
  [4]Croen LA,Grether JK,Yoshida K,et al.Maternal autoimmune diseases,asthma,and allergies,and childhood autism spectrum disorders:A case-control study[J].Archives of Pediatric&Adolescent Medicine,2005,159(2):151-157.
  [5]Torrente F,Ashwood P,Day R,et al.Small intestinal enteropathy with epithelial IgG and complement deposition in children with regressive autism[J].Molecular Psychiatry,2002,7(4):375-382.
  [6]Krigsman A,Boris M,Goldblatt A,et al.Clinical presentation and histologic findings at ileocolonoscopy in children with autistic spectrum disorder and chronic gastrointestinal symptoms[J].Autism Insights,2010,2(1):1-11.

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