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神经免疫系统对学习、记忆的影响分析

更新时间:2020-09-22 08:37点击:

摘要:神经系统和免疫系统是维持机体内平衡的两个主要控制系统, 具有双向调节作用。神经系统通过神经、内分泌途径, 释放各种细胞因子、递质及神经肽调节机体的免疫反应过程;而免疫系统产生的免疫调节物或神经活性物质又可以调节神经系统的功能。神经-免疫系统的交互作用对促进神经系统正常功能的维持和发育具有重要作用。我们就大脑内部的免疫细胞即小胶质细胞、炎症细胞因子即白细胞介素 (IL) -1β (IL-1β) 、IL-6和肿瘤坏死因子、Toll样受体以及外周免疫系统在学习记忆以及调节突触传递、神经发生等功能方面的研究进行综述。
 
  关键词:小胶质细胞,炎性细胞因子,海马,神经发生
 
  最初的研究认为, 机体的免疫过程可引起脑内环境的改变, 例如脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的激活, 外周白细胞如T细胞进入大脑, 以及细胞因子、趋化因子、前列腺素和活性氧等物质的产生。而这些病理条件下脑内环境的变化会影响神经元的功能而导致海马功能障碍, 对脑神经的发生和认知能力产生影响[1,2]。然而, 越来越多的证据表明, 免疫分子并非只存在于大脑的病理过程中, 其在维持海马的学习记忆, 突触可塑性, 神经发生, 突触修剪及神经元迁移等神经系统的正常功能方面也有重要作用[3]。
 
  神经系统被视为维持机体自稳态的主要调节器, 通过调节机体各个器官、各个系统的活动使之协调一致, 互相配合以形成一个整体, 使这个整体得以适应外界环境的变化。通常神经系统与内分泌系统共同作用发挥调节功能, 并且同免疫系统间有着密切的双向调节联系, 形成神经内分泌免疫网络。神经内分泌系统和免疫系统之间通过一个完整的双向环路进行交流, 这个环路包括神经递质、神经内分泌激素、细胞因子及其受体等。中枢神经系统中有固定的免疫细胞, 神经系统能通过细胞因子和趋化因子传递信号和免疫系统相互交流, 而免疫器官中也有外周神经末梢, 免疫细胞有神经递质受体, 且可以合成递质分子, 如乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺和5-羟色胺[2,3]。研究表明, 神经-免疫系统的交互作用对促进神经系统正常功能的维持和发育具有重要作用。我们就免疫细胞及细胞因子等在调节突触传递、神经发生以及学习记忆能力功能方面的研究进展进行综述。
 
  1. 大脑内部的免疫细胞———小胶质细胞
 
  小胶质细胞是唯一的一种长期存在于中枢神经系统的免疫细胞, 可以通过清除细胞碎片调节神经元的死亡和存活, 调节神经元突触可塑性和营养因子的方式调控大脑发育和维持自稳态, 对认知有重要作用。最近的研究表明, 在成年小鼠脑中可能存在小胶质细胞的前体细胞, 在一定程度上补充被消除的小胶质细胞[4]。作为吞噬细胞, 活化的小胶质细胞在神经元凋亡密集区大量增殖积累, 以清除死亡的神经元[5];在海马齿状回的颗粒下区 (subgranular zone, SGZ) 中, 积极吞噬多余的死于凋亡的新生神经元[6]。研究表明, 在神经发生区域神经元死亡率上升导致的小胶质细胞增殖是由巨噬细胞移动抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor, MIF) 释放所介导的[7]。
 
  除了作为清理者, 在体内环境下小胶质细胞还能通过分泌营养因子———胰岛素样的生长因子1 (insulin like-growth factor 1, IGF-1) 支持大脑皮层第5层神经元的存活[8];而且活化的小胶质细胞能够促进侧脑室下层 (subventricular zone, SVZ) 神经元和少突胶质细胞的发生, 这可能由一些促炎因子例如白细胞介素 (IL) -1 (IL-1) 、IL-6、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 和干扰素 (interferon, IFN) 所介导[9]。
 
  大量研究表明, 大脑可以通过改变突触数目或突触的连接方式来影响学习记忆, 突触可塑性可能是学习记忆细胞与形态的基础。近年来发现, 小胶质细胞在塑造神经元回路上的一个重要的功能是突触修剪作用。在中枢神经系统发育早期, 神经元形成的突触数量超过实际需求水平, 小胶质细胞可发挥突触修剪作用剪掉部分冗余的突触。在健康的大脑中, 一旦神经通路被建立, 小胶质细胞的主要作用就是促成突触连接的精细化, 通过吞噬突触前端不需要的神经突触, 有助于形成成熟的大脑皮层结构而维持大脑的正常功能[10]。在小鼠的外侧膝状体发育相关研究中发现, 这种突触修剪依赖于补体系统, 涉及到免疫系统的一个激活通路:在视网膜膝状体系统的发育过程中, 小胶质细胞参与的神经回路塑造与转化生长因子-β (TGF-β) 有关, TGF-β调节C1q补体蛋白的表达, 进而激活一个蛋白酶级联反应, 引起下游补体C3的聚集, 最终激活小胶质细胞中的补体受体3 (complement receptor 3, CR3) , 通过CR3/C3途径发挥吞噬作用, 任何一个补体级联元件的遗传缺失都会导致在外侧膝状体发育中眼优势区域的缺陷[11]。例如缺乏补体蛋白C1q或C3的小鼠会表现出视网膜-膝状体神经连接修剪缺陷, 这是因为视神经受外侧膝状体支配, 所以这些小鼠的视神经存在过度分布的情况, 也表明中枢神经系统的突触消除不足[12]。用白喉毒素转基因表达[13]或者集落刺激因子1受体 (colony stimulating factor 1receptor, Csf-1R) 抑制剂[14]处理以减少小胶质细胞, 则可以增加海马的突触密度。
 
  小胶质细胞参与突触消除的信号系统还需要神经元分泌重组人膜结合型趋化因子CX3CL1 (recombinant human fractalkine, Fraktalkine) 及其在小胶质细胞中的同源受体。Fraktalkine在大脑中的含量丰富, 而其受体CX3C趋化因子受体1 (CX3C chemokine receptor 1, CX3CR1) 则在小胶质细胞中强烈表达[15]。CX3CR1缺陷鼠在产后发育早期表现出海马体突触消除障碍, 在神经发生中存在缺陷, 然而这些缺陷能通过其他途径得到修复, 但其修复机制目前仍不明确[10]。此外, CX3CR1不足的小胶质细胞能引起个体体觉皮层发育及其相应突触后成分成熟的延迟, 这和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA) 和N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate receptor, NMDA) 受体的比例以及NMDA受体的亚基组成成分有关[16]。CX3CR1基因敲除和小胶质细胞损伤的小鼠会在杏仁核参与的运动行为和条件性恐惧行为中出现认知受损, 在检测海马依赖性学习和记忆能力的水迷宫实验中表现出学习能力受损, 并可能伴随着在海马体中无法实现长时程增强 (long term potentiation, LTP) 作用[13,17]。
 
  目前尚不清楚突触消除的过程是否维持于整个成年期。但实验表明, 处于静息状态的小胶质细胞, 能伴随大量细胞突起不断地伸缩以探索周围环境, 同时还参与大脑的损伤和修复过程;小胶质细胞在条件培养基内有利于神经发生以及神经前体细胞分化为神经元[18]。这些都表明, 小胶质细胞在大脑中起到免疫功能的同时, 也一定程度地参与了神经系统的调节。
 
  2. 细胞因子与神经系统功能
 
  脑中的神经元和神经胶质细胞可以分泌多种细胞因子, 其中重要的几种为IL、TNF、IFN和趋化因子, 且细胞因子受体在丘脑、伏隔核、海马、大脑皮层和小脑均有发现。正常生理状态下, 细胞因子在神经系统的浓度很低, 但在病理状态下能增高几百倍。过去认为, 神经系统中的细胞因子能引发炎症, 与机体炎症和病态行为有关。但是越来越多的证据表明, IL-1、IL-6和TNF等细胞因子能在正常大脑中产生, 对正常的突触功能至关重要, 而且涉及学习记忆等复杂认知功能的分子和细胞机制[19]。
 
  2.1 IL-1:IL-1家族包括11个细胞因子, 其中主要成员有IL-1α和IL-1β。IL-1α和IL-1β显示高序列同源性, IL-1β在许多免疫细胞、神经胶质细胞和神经元中表达, 是大脑中主要的炎性细胞因子, IL1受体被定位在海马齿状回颗粒神经元。实验表明, 正常量的IL-1β对正常的突触功能至关重要, 在海马切片中对LTP起正向调节作用, 是维持LTP必需的[20];IL-1β过高或过低表达均能引起记忆障碍。脑部注射IL-1β产生过量的IL-1β会导致记忆缺陷, IL-1β浓度与神经干细胞在海马齿状回的增殖成负相关, IL-1β浓度增加能减少神经前体细胞的增殖和分化, 降低在海马神经干细胞存活率[21], 如果加入IL-1β受体拮抗剂IL-1Ra会导致LTP不可持续[20], IL-1β通过抑制色氨酸/犬尿氨酸途径调节神经发生并抑制血清素能神经元在海马的分化[22]。小剂量注射IL-1β (1 ng/小鼠) 能加强恐惧条件反射, 增加被动回避和空间记忆成绩, 而当内源性IL-1受体拮抗剂过表达时, 皮层恐惧条件反射减弱, 被动回避和空间记忆能力受损[21~25]。
 
  2.2 IL-6:研究表明, IL-6既能加剧创伤后炎症介质的产生、促进创伤后全身炎症反应, 又能通过促进可溶性肿瘤坏死因子受体α (soluble TNF receptorα, s TNFRa) 和白细胞介素-1受体2 (IL-1 receptor 2, IL-1R2) 的释放, 减弱TNF-α和IL-1的作用, 起到抗感染作用[26]。脑中的IL-6主要由星形胶质细胞合成, 少部分由小胶质细胞和神经元合成。IL-6在海马齿状回祖细胞存活方面扮演着重要的角色[27]。在被动回避和八臂迷宫实验中, 与野生型小鼠相比, IL-6-/-小鼠不会降低学习和记忆能力, 反而能更快到达目的位置, 表现较低的工作记忆错误和更强的学习能力, 但是过表达或给予IL-6却能引起记忆障碍或LTP减弱[27,28];星形胶质细胞IL-6的过表达还能减少海马齿状回中的神经发生, 影响祖细胞的增殖、存活和分化[29,30]。这些研究提示, IL-6不是学习和记忆必需的, 但是在炎症发生后会对认知功能起到损害作用。还有证据表明, IL-6在学习和记忆中可能具有精细的调节作用, 学习后海马IL-6水平增加且出现LTP效应[30];强直刺激后给予IL-6能降低LTP的持续时间[29];阻断内源性IL-6 90min能显着提高海马依赖的长期记忆能力[29]。这些证据表明, 学习后的IL-6的表达可能涉及内源性的可塑性限制机制, 说明IL-6通过限制记忆获得的负调节作用对LTP发挥功能。因此, 可以推测, 在没有炎症时IL-6在记忆形成中起到可塑性限制作用, 而在炎症发生时损伤学习和记忆能力。
 
  IL-15在海马记忆形成中起到重要作用, 它改变γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 的合成酶即谷氨酸脱羧酶 (glutamate decarboxylase, GAD) 65和GAD-67的表达, 减少中间神经元GAD-67在海马CA1的表达[31]。
 
  2.3 TNF:脑的小胶质细胞、星形胶质细胞和脉络丛室管膜细胞均能产生TNF。TNF对正常和脑损伤的海马结构和可塑性有一定的影响。正常水平的TNF-α可能通过影响神经营养因子, 如神经生长因子、脑源性神经营养因子的表达来增加神经发生[32];单独抑制TNFα能恢复慢性脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 给药后炎症介导的认知功能的损伤, 使突触可塑性相关的早期即刻基因在海马的表达正常化[33]。但是TNFα在神经元或神经胶质细胞过表达则会损害被动回避记忆能力、突触可塑性和小脑学习能力[34,35]。此外, 学习后脑内TNFα及TNFβ的表达均增加, 而TNFα和TNFβ基因删除均可导致各种学习模式中的成绩下降[34,36]。同时, TNF受体的基因操作也可以改变记忆和突触可塑性。成年小鼠海马颗粒下层同时表达TNF和其受体TNFR1和TNFR2, 但其作用不同。TNFR1信号启动诱导促炎因子的生产, 可诱导神经组织促凋亡的环境, 而TNFR2刺激促进神经元存活[37]。与此对应的是, 在体外实验中, TNFR1基因删除会增加正常神经前体细胞的增殖和发生, 促进成熟神经元的形成, 说明它是神经发生的负调节因子, 而TNFR2基因删除引起神经发生的减少, 则说明TNFR2信号是正调节蛋白[38]。行为学实验表明, 删除所有TNFR将导致异常的长期抑郁症, 降低动物在迷宫中的空间记忆能力[36], 且与TNFR1-/-动物相比, TNFR2-/-动物在Y迷宫和新的目标识别中的成绩更低下[39]。实验表明, TNF通过诱导AMPA在突触后膜的表达来调节突触强度, TNF的增加能提高AMPA受体表达以及兴奋性突触后电位的频率和幅度, TNF受体基因敲除的神经细胞表现出AMPA受体表达降低和相应的突触后传递减少[40]。值得一提的是, 在受损大脑中TNF受体和TNF的结合具有双重效应, 其对可塑性的增强或减弱的效应可取决于在损伤后的中枢神经系统TNF的浓度和位置[41], 且TNF参与海马突触的LTP抑制与P38丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 作用有关[34]。
 
  2.4 Toll样受体家族:Toll样受体 (Toll-like receptor, TLR) 是一类几乎在所有类型的免疫细胞中都会表达的模式识别受体。在中枢神经系统中, TLR存在并表达于小胶质细胞和星形胶质细胞中, 其可能赋予TLR区分不同病原体并进一步引导免疫反应的能力[42]。对各种TLR缺陷鼠的研究发现, TLR信号可以正向或反向地影响神经系统的正常运行, 但是TLR是在大脑中还是在外围发出信号来维持神经系统活动的, 或者两处兼有, 目前难以得出合理的结论。总的来说, TLR基因家族在神经元祖细胞分化中的作用主要与TLR 2, 3, 4基因有关[43]。TLR2基因敲除小鼠在海马中的神经前体细胞表现出分化受损, 不过这种对神经元祖细胞分化的影响是阶段性的。胚胎阶段神经元祖细胞的分化不受TLR2基因缺陷的影响[44]。在成年的大脑中, TLR2基因在室管膜下层和颗粒下层的神经区域, 与早期神经元发育中的双皮层蛋白 (doublecortin, DCX) 、GFAP、骨髓细胞或神经元祖细胞共表达[44,45]。与处于胚胎期的大脑相比, TLR2基因确实影响了成年大脑海马区的神经元祖细胞分化, 在神经元祖细胞分化过程中TLR2基因缺乏会促进神经前体细胞分化为星形胶质细胞而不是神经元, 表明TLR2支持成年鼠的神经发生[45]。但是TLR2基因缺陷在成年和胚胎阶段均不会影响神经元祖细胞的增殖能力[44,45]。在神经祖细胞增殖过程中, TLR3基因的表达受到抑制;反之, TLR3基因缺陷小鼠也表现出神经元祖细胞的增殖能力和相应的齿状回体积的增加。TLR3信号在认知功能方面的作用显示, 相较于野生型小鼠, TLR3基因敲除小鼠通常有更好的记忆表现和更少的焦虑[46], 这表明TLR3信号也可能对可塑性和学习行为起负调控作用。TLR4信号对于神经发生似乎是一个负调节物, 因为TLR4基因缺陷鼠或者使用siRNA使TLR4基因沉默后, 海马体中神经祖细胞增殖加强, 且表现出祖细胞向神经元细胞的过度分化, 但是这些神经元细胞在体内并不会存活并形成成熟的神经元。这就意味着存活成熟的信号必须有TLR4基因的参与使得这些细胞在神经发生过程中能正常凋亡[45]。SARM1是TLR信号通路中含有TIR结构域的5个接头蛋白之一, 是TLR信号通路中接头分子TRIF的负调节因子。SARM1主要在脑中表达, 广泛分布在大脑皮质、海马、杏仁核、小脑和中脑。研究表明, SARM1可以抑制组织细胞内TRIF蛋白依赖的TLR3和TLR4基因信号。当发育过程中同时缺乏TLR3和TLR4基因会表现出胚胎阶段室管膜下层神经元祖细胞增殖增加, 但这却与SARM1不相关, 因为SARM1在胚胎阶段的室管膜下层中的神经元祖细胞中并不表达[47]。目前对TLR家族在支持神经系统内稳态的可能性作用的研究还处于起步阶段, 其功能需要进一步研究。
 
  3. 外周免疫系统与学习记忆
 
  研究表明, 海马可塑性和细胞神经再生具有共同的免疫相关机制。T淋巴细胞对于维持成年小鼠空间学习记忆能力和脑源性神经营养因子在齿状回的表达是必需的, 同时免疫缺陷小鼠海马的神经发生明显受损, 而补充T细胞能修复其受损性状[48]。重组激活基因 (recombination activating genes, Rag) 1 (Rag1) 和Rag2敲除鼠表现出严重的T、B细胞早期发育停滞, 它们的外周血没有成熟的循环T、B淋巴细胞, 与人的重症联合免疫缺陷症 (severe combined immunodeficiency, SCID) 非常相似。对其认知能力的研究表明, 外周免疫系统的状态会极大地影响神经系统功能。Rag1对于淋巴细胞中的Ⅴ (D) J重组是至关重要的, Rag1缺陷小鼠缺乏成熟的淋巴细胞 (T细胞和B细胞) [49]。在胚胎期及出生后Rag1在大脑中均表达, 但它在神经系统中的功能尚不明确;Rag2似乎在中枢神经系统中不表达[50], 然而Rag1和Rag2缺陷小鼠在成年鼠的神经发生、社会任务和学习的任务中均表现出缺陷和认知障碍[51]。这表明适应性免疫系统具有支持大脑功能的作用。
 
  免疫缺陷小鼠通常都会伴随着认知障碍, 通过野生型脾细胞或骨髓重建的补充能改善SCID小鼠和裸鼠在Morris水迷宫、Barnes迷宫和八臂迷宫中的学习能力[48]。近年发现, 脑膜是学习过程中免疫反应的重要场所。当小鼠接触到1个学习任务时, T细胞会迁移至脑膜并被激活。在野生型小鼠中, T细胞获得辅助性T细胞2 (helper T cell 2, Th 2) 样表型, 并表达出高水平的IL-4[52]。证据表明, 脉络丛是重要的神经免疫交流场所, 是保持和恢复大脑稳态的重要免疫场所, 含有丰富的中枢神经系统特异性CD4+T细胞, 脉络丛能通过脑脊液循环接收中枢神经系统的信号, 还能通过上皮-免疫细胞的相互作用接收信号。由此可见, 自身免疫细胞对于调节神经系统环境维持内平衡很重要[53]。
 
  肥大细胞和其他的免疫细胞一样来源于骨髓并迁移到脑组织, 存在于脑的整个发育过程和成年期。大脑中肥大细胞的数量随着各种行为和内分泌状态不同而波动, 以影响神经系统的基本功能。其位于海马体内部以及周边区域, 分泌5-羟色胺, 对海马神经发生的维护有重要作用。与同窝小鼠相比, 肥大细胞缺乏的小鼠海马依赖的空间学习记忆能力和海马神经发生受到损伤, 焦虑行为更明显, 海马前体细胞减少且齿状回中不成熟神经元增多;慢性给予氟西汀 (5-羟色胺再摄取选择性抑制剂) 能反转肥大细胞缺陷小鼠中海马神经发生的缺陷[54]。以上研究结果表明, 肥大细胞有助于海马的行为和生理功能, 它们通过神经免疫相互作用发挥生理作用。
 
  结束语
 
  人体的内环境稳态是由神经系统、内分泌系统和免疫系统共同调节的。神经内分泌系统和免疫系统间存在双向调节的关系。神经内分泌系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经递质、内分泌激素及神经细胞分泌的细胞因子来调控免疫系统的功能;而免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈作用于神经内分泌系统, 两个系统共同维持着机体的稳态。
 
  大脑-免疫交互作用的研究资料较少。目前的许多研究都表明, 在感染与损伤模型中神经系统和免疫系统间存在一定联系。但是, 关于这两个系统在正常机体内如何相互影响有关研究依然较少, 大部分免疫系统影响学习记忆功能的证据来自某种基因敲除小鼠模型, 所以很难区分是细胞特异性还是机体发育所产生的影响。此外, 不同资料中有些结论有相悖之处, 需要进一步进行某些分子的生理浓度测定, 以得出这些分子在体内作用的结论。机体在发育和学习记忆过程中受众多生理因素的共同影响, 而体外模拟的实验却是比较局限的环境, 所以从体外研究中获得的关于免疫系统对神经系统的作用也存在一定局限性。同时, 在不同的哺乳动物模式生物中, 目前的这些发现和结论是否存在普遍性, 能否推广到人体中, 目前尚不清楚。因此, 还需要更多的相关研究来填补这些空白。
 
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