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炎症因子和免疫功能在多囊卵巢综合征中的作用机制研究

更新时间:2020-12-25 09:01点击:

  摘    要:
  
  多囊卵巢综合征(PCOS)是青春期及育龄期女性常见的以排卵障碍、高雄激素血症(HA)、胰岛素抵抗(IR)为主要特征的生殖功能障碍及神经内分泌、代谢紊乱综合征。PCOS发病原因复杂,发病机制尚未完全明确,既往多数研究者认为遗传、肥胖、HA、IR和代谢综合征与PCOS的发生相关。随着对PCOS的深入研究,越来越多学者认识到机体的慢性低度炎症及免疫功能紊乱,相互影响,可直接作用于卵巢,阻碍卵泡的发育或导致排卵异常;亦或者是通过相关途径的诱导IR、HA及肥胖,导致PCOS的发生及发展。现通过检索近年相关文献,从炎症及免疫学角度探讨PCOS的发病机制,以期更好的指导后期的科研及临床工作。
  
  关键词:
  
  多囊卵巢综合征 炎症因子 免疫学 作用机制
  
  多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)以月经紊乱、排卵障碍性不孕、高雄激素血症(hyperandrogenism,HA)、卵巢多囊样变为主要临床特征[1]。参照PCOS鹿特丹诊断标准,该病在育龄期女性的发病率高达6%~8%,且呈逐年增加趋势[2]。若本病长期未得到有效治疗容易导致流产、子宫内膜癌、糖尿病、冠心病等多种疾病,严重危害患者的身心健康。该病发病机制复杂,临床表现具有异质性,多年来国际上对于PCOS的诊断标准一直存在争议。当前,我国也制定相应的PCOS中国诊疗指南,强调PCOS病因与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、HA及肥胖的发生密切相关。随着对PCOS的深入研究,临床和基础研究发现PCOS患者外周及卵巢存在炎症细胞因子的异常表达、或存在免疫细胞浸润,进而诱导免疫功能紊乱,慢性炎症或免疫功能紊乱状态可直接影响卵泡发育或排卵,也可通过相关途径诱导IR、HA及肥胖的发生,促进PCOS的发生和发展[3-4]。课题组就近年来和PCOS相关炎症介质和免疫学相关的机制研究作一归纳,以期为临床实践提供治疗思路。
  
  1 PCOS与慢性炎症的研究
  
  临床和基础研究表明,慢性炎症与PCOS的发生显著相关,其相关因子的异常表达可导致卵巢原位炎症影响卵泡发育及排卵,同时可引起IR、肥胖、HA、代谢综合征及心血管疾病等远期并发症的发生。其中核因子-κB(NF-κB)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、转化生长因子(TGF)-β1、白细胞介素(IL)-6、IL-10及IL-18等炎症因子和POCS密切相关,各个炎症因子在PCOS的发生过程中相互影响、相互促进,构成一个关联的循环网络,导致PCOS的病理特征发生和持续发展[5]。
  
  1.1 PCOS与NF-κB通路的研究
  
  NF-κB是启动及调节炎症的关键核转录因子。一般情况下,NF-κB与NF-κB抑制蛋白(IκB蛋白)结合游离于细胞质中。相关研究显示,当细胞受应激性刺激、或各种炎症介质等细胞外信号刺激后,IκB蛋白激酶(IKK)上游的激酶被激活,从而活化IKK,导致IKB磷酸化并与NF-κB解离,使NF-κB活化,被激活的NF-κB调控如TGF-β1、IL等炎症相关介质或相关物质的基因转录及蛋白质合成,从而调节和促进炎症反应的发生发展[6-7]。研究证实,慢性低程度炎症可阻碍PCOS患者卵巢卵泡的生成、发育及排卵,甚至造成不孕[5]。另有报道,被激活的IKK可使胰岛素受体底物(IRS)307位的丝氨酸发生磷酸化,阻碍其正常的酪氨酸磷酸化,导致胰岛素受体(INSR)与IRS的结合障碍,终止胰岛素信号向磷脂酰肌醇3激酶(P13K)的传导,引起3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)、蛋白激酶B(PKB/Akt)等活性下降,导致葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)跨膜转位减少、糖原合成减少,最终引起高胰岛素血症和IR[8]。刘梅梅等[9]研究证实PCOS患者存在NF-κB高表达,并发现NF-κB与PCOS高胰岛素血症及IR密切相关。张燕等[10]研究显示,TNF-α等炎症介质可能通过激活NF-κB途径参与PCOS的糖代谢紊乱的发生及发展。另有研究表明,NF-κB的活化可能与PCOS患者体内高雄激素水平及血脂代谢紊乱存在密切相关性[11]。近年有报道,高迁移率族蛋白1会影响NF-κB的活性,导致IR或卵巢颗粒细胞凋亡,从而参与PCOS的发生及发展[12]。
  
  1.2 PCOS与TNF-α
  
  TNF-α是由脂肪细胞、单核-巨噬细胞等释放,在促进炎症反应中发挥重要作用的细胞因子。TNF-α升高可引起卵泡颗粒细胞凋亡、激活卵泡膜间质细胞有丝分裂的活性,导致卵泡颗粒细胞减少,而卵泡膜间质细胞增加,引起雌激素合成受阻,而雄激素含量增加,最终导致PCOS的发生发展[13]。另外TNF-α一方面可减少IRS-1的酪氨酸磷酸化,从而抑制胰岛素信号向IRS-1的传导;另一方面能促进脂肪分解,增加游离脂肪酸,或是降低脂肪细胞中多种信号分子蛋白表达,均可导致IR。有报道,PCOS患者TNF-α水平显著高于健康妇女,且TNF-α的升高与IR和HA过多直接相关,与体质指数(BMI)无关[14]。另有报道PCOS患者TNF-α的高表达可通过减少GLUT4,阻碍胰岛素所刺激的葡萄糖转运也可以引起IR[15]。此外GLUT4作为心肌细胞转运葡萄糖的主要载体,已有研究表明,PCOS中GLUT4表达下调或功能损伤,会影响心肌细胞存活、心肌能量供应或心肌功能,从而增加PCOS患者远期心血管疾病的风险[16]。
  
  1.3 PCOS与CRP
  
  CRP是当机体存在感染或受到损伤时,各种细胞因子刺激肝细胞分泌的一种蛋白质,是各种急、慢性炎症的非特异性标志物。根据相关报道,PCOS患者体内高敏-C反应蛋白(hs-CRP)显著升高,当前多数学者认为PCOS患者体内的内分泌、糖代谢紊乱等原因可损伤血管内皮,激活炎症反应系统,从而刺激肝脏合成CRP[17-18]。沈红燕等[19]研究表明PCOS患者体内高表达的hs-CRP与患者性激素、糖代谢呈正相关。根据相关报道,PCOS患者高表达的CRP可刺激单核细胞分泌IL-6、TNF-α等促炎细胞因子,加重机体的慢性炎症[20]。CRP可诱导活性氧自由基产生增多,从而导致雄激素向雌激素转化障碍,进一步加重HA;另一方面促炎细胞因子可激活IKK-IKB-NF-κB炎症信号通路,阻碍IRS/P13K胰岛素信号传导,引起IR。因此,hs-CRP不仅是心血管疾病的潜在性风险指数,也可作为PCOS患者远期心血管疾病风险一个重要的炎症标志物[21]。
  
  1.4 PCOS与相关白细胞介素因子
  
  白细胞介素是炎症反应的重要细胞因子,其族群中促炎细胞因子(如IL-6、IL-18等)和抗炎细胞因子(如IL-10等)之间的不平衡,是PCOS患者维持慢性亚临床低度炎症状态关键原因。
  
  1.4.1 PCOS与IL-6
  
  IL-6是由脂肪细胞、巨噬细胞等产生的具有促进炎症及调节免疫等作用的细胞因子。研究表明,IL-6一方面可激活炎症信号与胰岛素信号传导通路的相互作用;另一方面可干扰细胞因子信号传递、抑制一氧化氮合成酶等信号通路,造成IR[22]。有报道显示PCOS患者血清中IL-6水平升高,与血糖异常及胰岛素敏感性下降有关[23]。张汝坚[24]的研究表明PCOS患者高表达的IL-6可能通过引起肥胖、IR及慢性炎症协同作用在PCOS的发病中起作用,并且与半乳糖凝集素-3呈正相关。
  
  1.4.2 PCOS与IL-18
  
  IL-18是由上皮细胞、巨噬细胞等释放的对炎症反应有很强诱导作用的炎症介质。其可通过激活淋巴细胞及巨噬细胞,诱导TNF-α、IL-6及CRP等下游炎症介质发生炎症级联反应,在炎症反应中处于中心地位。相关报道IL-18一方面通过诱导炎症反应,促进相关下游炎症介质损伤胰岛B细胞,导致胰岛素的合成及分泌减少,导致高血糖;另一方面通过影响胰岛素受体,干预胰岛素信号通路的激活,降低胰岛素的生物学效应[25]。梁蕾[26]的研究显示PCOS患者血清中IL-6、IL-18呈高表达,且IL-6与IL-18之间存在显著相关性。另有报道IL-18与PCOS的发生、发展存在很大相关性,IL-18不仅与高血糖及IR相关,而且与HA、高黄体生成素/卵泡剌激素比值呈正相关[5]。
  
  1.4.3 PCOS与IL-10
  
  IL-10由Th2细胞、单核-巨噬细胞等细胞分泌,具有抑制炎症反应作用。IL-10不仅能抑制Thl细胞产生促炎细胞因子(如IL-1、IL-18、TNF-α等)及细胞因子的活性,且能阻碍淋巴细胞、巨噬细胞介导的炎症免疫反应。相关研究证实在PCOS患者的IL-10表达水平较低[27]。
  
  1.5 PCOS与TGF-β1
  
  TGF-β1是一种能够调节生长和分化的多功能细胞因子。卵巢内TGF-β1主要是在卵巢内局部生成,在卵泡发育过程中可促进颗粒细胞有丝分裂、卵细胞成熟、卵丘扩大、激素合成以及卵泡膜增长。有报道PCOS模型大鼠卵巢组织中TGF-β1表达较正常组明显升高[28]。TGF-β1参与PCOS发生的机制复杂,有报道PCOS患者高表达的TGF-β1,可刺激激卵泡膜-间质细胞增生导致卵巢间质纤维化、窦卵泡颗粒细胞的调亡,引起卵泡闭锁、HA及高胰岛素血症等,甚至可诱导子宫内膜上皮细胞的凋亡,促进远期子宫内膜癌的发生[29]。另有报道,TGF-β1是启动细胞外基质(ECM)产生并抑制其降解的关键因子,通过以下途径,使得ECM的过度积聚及降解不足可能导致卵巢组织纤维化:(1)诱导胶原蛋白、纤连蛋白等合成,促进ECM的生成;(2)刺激ECM受体整合素的合成,促进ECM沉积;(3)抑制如胶原酶、基质金属蛋白酶等ECM降解酶的合成,从而抑制ECM降解[28]。何婧妍[30]的研究提示PCOS患者TGF-β1受体的水平下降,可阻碍Smads信号通路传导,抑制细胞色素P450芳香化酶的表达,阻碍雄激素转化向雌激素转化,引起HA。亦有研究证实PCOS患者高水平的TGF-β1容易导致肥胖、IR,但其引起IR及肥胖发生的机制尚未见报道[31]。
  
  2 PCOS与免疫机制的研究
  
  2.1 PCOS与免疫细胞
  
  相关研究证实,人类的排卵前卵泡存在T细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞等多种免疫活性细胞,免疫细胞的异常表达可造成机体免疫功能紊乱或导致其分泌的免疫相关因子比例失调,从而引起PCOS的发生[32]。
  
  2.1.1 PCOS与T细胞
  
  随着免疫学的发展,越来越多学者认识到T细胞亚群与PCOS发病可能相关。CD3分子能表达在所有成熟的T淋巴细胞表面,而T淋巴细胞辅助受体CD4、CD8分别表达在不同的成熟的T淋巴细胞表面。CD4+细胞通过分泌IL-2、IL-12、IFN-γ等介质,促进B细胞产生抗体;而CD8+可抑制B细胞产生抗体及对Ⅰ类MHC抗原的靶细胞产生细胞毒等作用。施晓波等[33]研究表明PCOS患者与正常患者相比外周血CD4+淋巴细胞、CD4+/CD8+比值显著高于对照组,且患者体内免疫异常可能与HA相关。然而近年陈创奇等[34]研究发现,与正常女性相比PCOS患者卵泡液中CD3+细胞、CD8+细胞比例显著降低,表明PCOS患者体内免疫系统处于紊乱状态。陈创奇[35]通过研究发现PCOS患者CD4+和CD8+细胞表面活化分子CD69表达下降,提示其活化被抑制状态;此外外周T细胞活化的可诱导受体PD-1可能通过抑制PCOS患者卵泡液CD4+和CD8+细胞功能,使得IFN-γ表达下降,抑制T细胞亚群的功能;另外T细胞亚群功能失调所导致的雌激素水平下调,及IFN-γ和PD-1的异常表达均可影响卵泡发育或造成异常排卵。
  
  2.1.2 PCOS与Th1、Th2淋巴细胞
  
  随着对T细胞亚群与PCOS的深入研究,部分研究者开始认识到Th1/Th2免疫平衡与PCOS之间的相关性。Th1、Th2细胞是由CD4+T细胞分化而来。Th1通过释放TNF-b/a、IFN-γ、IL-1、等介质促进炎症反应和调节细胞免疫;而Th2通过释放IL-4、IL-6及IL-10等介质促进B细胞增殖分化、分泌抗体调节体液免疫。沈雁等[36]通过研究发现PCOS患者Th1/Th2向Th1偏移,可能与性激素异常表达有关。梁杨焕等[37]研究提示PCOS患者与正常人相比,Th1细胞因子IFN-γ、TNF-α比例和Th1/Th2偏高,且Th1/Th2平衡失调会影响患者性激素水平、妊娠及妊娠结局。另有报道显示,PCOS患者的Th1细胞因子比例升高、Th1/Th2平衡偏向Th1引起的免疫功能紊乱,可能与其出现高自然流产率及低妊娠成功率相关[38]。
  
  2.1.3 PCOS与单核-巨噬细胞
  
  单核-巨噬细胞系统是与机体免疫—炎症的激活调节有关的免疫细胞。根据其活化后分为M1型和M2型,M1型巨噬细胞通过释放IL-6、IL-12、TNF-α等促炎细胞因子介导炎症反应;而M2型巨噬细胞通过释放IL-10和胰岛素敏感因子等,发挥抑制炎症及增强胰岛素敏感性的作用。多数学者认为M1型和M2型的平衡发生偏移可能是导致PCOS患者体内持续慢性低度炎症状态的重要原因。董颖[39]的研究证实过氧化物酶体增殖物激活受体γ下调可诱导PCOS模型大鼠M2型巨噬细胞下调,从而引起机体炎症反应,导致了IR。另外有报道单核-巨噬细胞的特异性表面分子标志物可溶性CD68(sCD68)、可溶性CD163(sCD163)从单核/巨噬细胞表面裂解,导致PCOS患者血清sCD68、sCD163水平显著升高,二者水平升高与肥胖、IR、HA及血脂代谢异常有关,但是其具体发病机制尚未完全明确[40-41]。
  
  2.1.4 PCOS与NK细胞
  
  NK细胞是一类能直接损坏肿瘤、病毒感染细胞的固有免疫细胞。目前关于NK细胞与PCOS相关性报道较少,但是部分学者认为PCOS患者外周血NK细胞活性与雄激素、促黄体生成素等性激素水平同呈正相关,高雄激素导致机体氧化应激。钟兴明等[42]的研究提示PCOS患者外周血NK细胞表达上调,并且与雌激素、雄激素失调相关,同时也表明NK细胞活性异常可能导致PCOS的发生。黄慧娟[43]的研究表明,不孕的PCOS患者多存在内分泌紊乱及外周血NK细胞明显高表达,并推测其与不孕的发生有关。
  
  2.1.5 PCOS与树突状细胞
  
  树突状细胞(DC)是功能最强的抗原提呈细胞,其能够刺激激活初始型T细胞活化和增殖诱导T细胞免疫应答。有研究表明,PCOS患者卵泡DC数量明显下调,导致其激活活化T细胞的功能受到抑制,从而阻碍卵泡发育[44]。但是,目前PCOS患者卵泡液中DC的表型、分布和表达失常的可能原因鲜有报道。
  
  2.2 PCOS与自身免疫性抗体
  
  自身免疫性抗体是当机体自身免疫耐受的机制遭到损坏时,诱导生成作用于自身组织抗原,起到免疫应答作用的蛋白质。相关研究表明自身免疫性抗体的异常表达与PCOS的诸多病理改变存在很大相关性。
  
  2.2.1 PCOS与非器官特异性抗体
  
  抗核抗体(ANA)是与PCOS相关的关键非器官特异性抗体。AMA是针对细胞核内的遗传物质、蛋白以及此二者的复合物产生的一类自身抗体。国内外相关研究显示,PCOS患者血清中抗双链DNA抗体和抗组蛋白抗体表达水平明显上调。但是关于ANA与PCOS相关性的机制研究目前尚缺乏[45]。
  
  2.2.2 PCOS与器官特异性抗体
  
  相关研究报道抗甲状腺抗体(ATA)、抗胰岛素抗体、抗卵巢抗体及抗精子抗体等器官特异性抗体均与PCOS存在相关性。但是当前多数学者认为ATA与PCOS的发生相关性最大。厉晓帆等[46]的研究表明与正常患者相比,PCOS患者TG-Ab、TPO-Ab存在高表达,且其与PCOS患者的IVF-ET不良妊娠结局无关。而刘桂治等[47]研究显示伴ATT的PCOS患者的TSH水平、TG-Ab及TPO-Ab阳性率明显高于不伴ATT的PCOS患者,且其糖脂类代谢指标明显高于不伴ATT的PCOS患者。梁莹莹等[48]的研究表明合并不孕症的PCOS患者血清中ATA、TPOAb和TgAb显著高表达,提示其发生不孕症可能与ATA异常表达相关。梁海侠等[49]通过研究发现TSH水平TPOAb和TgAb阳性率显著升高,且AITD会增加PCOS的IR发生风险。有报道基因易感性、自身免疫、性激素的失衡、维生素D缺乏及IR等因素均是PCOS与AITD的相关原因[50]。
  
  3 问题与展望
  
  PCOS是具备显著异质性、复杂性的综合征,既往多数关于PCOS的发病机制的研究主要集中在IR、HA及肥胖,近些年随着对PCOS发病机制的深入研究,越来越多研究者认识到机体慢性低度炎症及免疫功能紊乱,相互作用,可导致卵泡发育或排卵障碍;亦或是通过相关途径的诱导IR、HA及肥胖,导致PCOS的发生及发展。然而尽管大量研究证实PCOS患者体内处于慢性低度炎症状,但是与其相关的炎症介质复杂多样,且各个炎症细胞因子之间相互影响、相互制约,构成一个复杂的网络系统,而临床或是科研工作所能检测指标存在局限和非特异性,因而导致研究结果提示与PCOS发生相关的炎症因子复杂多样。另外对于免疫功能紊乱导致PCOS发病机制的研究,虽然当前多数研究证实PCOS的发生与免疫机制存在相关性,但是其相关性的具体发病机制尚缺乏报道。另外PCOS的发病机制复杂,造成现有治疗主要是采取促排卵、降雄激素、改善胰岛素抵抗及减肥等针对其发病特征的治疗手段,治疗效果欠理想。
  
  因此希望在未来的基础或临床研究进一步深入研究,找到在炎症及免疫机制中起到关键作用的致病因子,针对炎性因子的作用靶点或是通过调节免疫的方式进行干预,为治疗PCOS提供新的思路和治疗手段。
  
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