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白癜风的免疫学发病机制的研究进展

更新时间:2021-02-02 08:48点击:

摘    要:
白癜风发病机制主要包括自身免疫、氧化应激、遗传易感、黑素细胞凋亡、角质形成细胞功能异常等。近年来大量的研究揭示了免疫学因素在白癜风发病及进展中的重要作用,通过改善患者的免疫功能,可提高治疗率。
 
关键词:
白癜风 免疫 发病机制
 
白癜风是后天获得、慢性的一种自身免疫性疾病,其可能的发病机制是由于黑素细胞受到损伤而导致皮肤或黏膜的色素脱掉消失,临床症状主要为褪色的白班,目前为止,全球白癜风发病患者达到了1%~2%[1,2]。白癜风引起的临床症状是肉眼可见的,因此这种皮肤白班不仅会影响患者的身心健康,同时会对患者的生活质量产生严重的影响[3]。该病具体的病因和发病机制并未完全阐明,目前认可的学说包括自身免疫学说、遗传学说、氧化应激学说以及黑素细胞自身破坏学说等。本文从以下方面阐述白癜风免疫学发病机制,寻找治疗该病的新靶点。
 
1.体液免疫在白癜风中的作用
白癜风患者血清中存在较多的抗黑素细胞抗体、抗酪氨酸酶抗体以及抗酪氨酸酶相关蛋白-1抗体等,白癜风患者的病情与上述抗体滴度有一定关系,研究显示脱色面积较大的白癜风患者滴度与较小范围脱色的白癜风患者相比抗体滴度显著升高,而健康人群中很少发现现[3],因此认为黑素细胞的破坏与机体的体液免疫反应有关。有研究利用放射免疫检定法(RIA)对79例非阶段型白癜风患者、8例阶段型白癜风患者、91例自身免疫型疾病患者以及28例健康试验者血清中的酪氨酸酶羟化酶抗体进行检测,结果表明非阶段型白癜风患者血清中的酪氨酸羟化酶最高,而同时在其血清中检测到黑色素聚集激素受体抗体、细胞表明色素抗体以及酪氨酸酶[4,5]。在80%的活跃的白癜风患者中,抗生黑素细胞免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)被发现,在不活跃白癜风组和健康对照组患者中有少量的IgA[5]。此外,在白癜风患者的血清中同时也检测出了抗甲状腺抗体、甲状腺抗氧化物酶、甲状腺球蛋白抗体以及抗平滑肌抗体,这些抗体通常存在于甲状腺疾病或者某些自生免疫性疾病[6,7]。黑色素聚集激素(MCH)与MCHRl结合可以使钙流入增加并发挥α-促黑素细胞刺激素(Ⅱ-MSH)的拮抗作用[8]。
 
2.细胞免疫在白癜风中的作用
利用免疫组化法对白癜风皮损区和正常皮肤进行检查发现皮损区域有大量的炎性浸润的黑素细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞、胰岛素素细胞以及T细胞,这些免疫细胞产生大量的IL-2R,并使CD8/CD4的比例增加。所以,研究认为CD8+T细胞介导的细胞毒性会破坏黑色素细胞。由于机体局部发生T细胞反应,所以绝大部分的白癜风患者的皮损部位组织均会产生MHC类受体,尤其是基底角质和上基部细胞中,与健康对照组相比,白癜风患者皮损组织中巨噬细胞显著增加,而CD36亚巨噬细胞显著减少[9]。
 
3.细胞因子在白癜风中的作用
除了上述所述的淋巴细胞和抗体,白癜风患者免疫系统中也存在着很多具有相互作用浓度细胞因子。白癜风患者发生免疫反应而促使IFN-γ、TNF-α和IL-17的表达量增加明显[10]。TNF-α和IFN-γ是可以与Thl相互作用的细胞因子,表明白癜风的免疫反应受到Th1细胞介导[11]。IL-17在成纤维细胞、巨噬细胞以及胶质细胞中均可以发挥重要的作用,同时可以激活IL-1、IL-6以及TNF-α等细胞因子的表达[12,13]。对30例白癜风患者和20例健康对象中的组织和血清中的IL-17进行检测发现,白癜风患者中的IL-17表达水平显著高于对照组[14]。
 
4. miRNAs与免疫介导的白癜风
对于miRNAs在白癜风发病机制中的作用研究较少。有研究表明,miR-99b、miR-155、miR-199a-3p、miR-125b和miR-145在白癜风患者的皮肤中异常表达,而研究发现miR-155、miR-99b、miR-125b和miR-199a-3p可能与黑素细胞的分化和生成有一定关系。研究还发现白癜风皮损表皮中miR-155的表达量增加,表明白癜风相关细胞因子TNF-α、ⅡN-α、IFN-γ和IL-1β可能会诱导人黑素细胞和角质细胞中miR-155的表达。当miR-155过表达受到抑制时会对黑素细胞分化和黑素生成基因的表达造成影响,例如黑素细胞中TYRPl、YWHAE、SDCBP和SOXl0基因以及角质细胞中YWHAE基因的表达。黑素细胞与角质形成细胞中miR-155的过表达会导致干扰素调节蛋白基因SOCSl、IRFl和IFITMl表达水平以及黑素细胞与角质细胞中黑素原生成相关基因TYRPl、YWHAE、SDCBP和SOXl0的表达发生改变,结果表明miR-155可能通过靶向调节黑素生成相关基因和干扰素信号通路引起白癜风发病[15]。此外,有研究表明miR-155在一些过敏性皮炎患者中过表达也是由免疫细胞引起的[16]。MiR-155也可能会激活细胞信号通路JAK-STAT途径而使I和II型干扰素信号发挥作用[17]。
 
除了miR-155外,白癜风患者体内其他表达异常的miRNAs也会影响白癜风的发展。有研究显示黑素细胞中色素沉着被诱导后会引起miR-125b的表达降低[18],且miR-125b具有抑制色素沉着相关基因表达的作用[19]。体外研究报道,在色素细胞中色素产生沉着后后miR-145的表达量也降低[18]。最新的研究表明miR-145可以靶向调节MAPK、JNK和TGF-β通路中的关键蛋白,从而对黑素细胞的生存能力和功能进行干扰[20]。用miR-145转染黑素细胞,结果表明miR-145可以靶向调控色素沉着过程中某些相关调基因[18]。虽然miR-145的靶标和色素相关的基因之间没有明显的重叠,但通过用Targetscan生物信息学对其分析显示,黑素原生成相关基因RAB27A、SRY、SOX9和FCSNl基因上存在miR-145结合的位点[15]。
 
5.小结
白癜风还具有多基因遗传病的一般特点,遗传因素导致的自身免疫异常,也是白癜风的发病因素。通过免疫学这一角度深入研究白癜风的发病机制,寻找特异性的客观指标,将有利于判断疾病的活动性和严重度,为临床诊疗带来新希望。miRNAs在白癜风发病机制中的角色和作用也许远比人们想象中要重要和复杂的多,因此,miRNAs在白癜风发生发展中的作用及确切作用机制未来仍需大量深入的研究。
 
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