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梅毒的细胞免疫学发病机制研究进展

更新时间:2021-02-18 09:06点击:

摘    要:
梅毒属于经典的性传播疾病之一。近些年来,梅毒发病率越来越高,在我国蔓延迅速,现已被世界卫生组织列为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题。机体细胞免疫功能的变化也是梅毒发病,病程迁延以及梅毒一直没有得到良好控制的重要原因之一。细胞免疫在梅毒一期阶段主要是清除TP,而在二、三期可损害正常组织。本文对梅毒的细胞免疫学发病机制最新研究进展进行了综述。
 
关键词:
梅毒 细胞免疫 发病机制
Research advances in pathogenesis of cytotoxicity of syphilis
GAO Xiaoli WU Zheng WANG Jianfeng ZHOU Xiangzhao
Department of Dermatology, the First Affiliated Hospital of Hebei North University; Hebei North College;
Abstract:
Syphilis is one of the classic sexually transmitted diseases. In recent years, the incidence of syphilis has become higher, and it has spread rapidly in our country. It has been listed by the World Health Organization as a global public health problem that seriously harms human health. The pathogenesis of syphilis is very complex, and its immunological pathogenesis is still unclear. The change of cellular immune function is also one of the important reasons for the onset of syphilis, the prolonged course of the disease, and lack of good control. In the first stage of syphilis, cellular immunity mainly clears TP, while in the second and third stages, it can damage normal tissues. The latest research progress on the pathogenesis of the cell immunology of the disease is summarized as below.
 
Keyword:
syphilis; cellular immunity; pathogenesis;
梅毒是由梅毒螺旋体(treponema pallidum,TP)引起的一种性传播疾病。梅毒可以对组织器官造成损害,经垂直传播后导致死胎、流产、早产和胎儿梅毒,现依旧是全球的公共卫生问题[1]。梅毒的发病机制尚不清楚,其与细胞免疫学密切相关,现把其细胞免疫学发病机制综述如下。
 
1 免疫细胞及免疫因子在一期梅毒中的作用
机体通过一系列复杂的免疫反应清除TP,CD4+T淋巴细胞(简称CD4细胞)介导的迟发型超敏反应(delayed hypersensitivity,DTH)为机体清除TP的主要机制。一期梅中,细胞免疫与体液免疫相互作用、相互影响来驱除机体内TP。体液免疫细胞及因子在细胞免疫中起递呈及推动作用。
 
树突状细胞(dendritic cells,DC)具有高效的抗原呈递特性,激活T细胞并增殖,启动特异性免疫。树突状细胞在清除TP中起重要作用。DC在TP感染后可引发机体保护性免疫反应,TP可刺激DC成熟,从而增加淋巴细胞的刺激能力,影响T细胞免疫。
 
NK细胞又称自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞),是一种抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibodydependent cell-mediated cytotoxicity,ADDC)的效应细胞,它必须在抗体结合靶细胞时才能发挥,通过主要组织相容性复合物非限制性细胞溶解途径对病毒感染的靶细胞进行非特异性杀伤,并可诱导病毒细胞凋亡。一期梅毒患者中NK细胞的活性是增强的,尤其是在抗类脂质抗体还未产生的患者。活化的NK细胞分泌各种细胞因子,例如IFN-γ,以刺激巨噬细胞吞噬作用和IL-12分泌。IL-12可刺激CD4细胞向Th1方向转化并诱导迟发型超敏反应。同时,NK细胞的存在决定了杀伤性T细胞前体细胞向成熟细胞毒性淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)的分化,并控制着记忆细胞的形成,协助驱梅治疗。
 
IL-12激活CD4细胞后被抗原呈递细胞(antigenpresenting cells,APC)呈递的抗原刺激后分化为Th1和Th2细胞,Th1细胞大量分泌CD40,IL-3,MCP-1,淋巴毒素等激活并募集巨噬细胞,使巨噬细胞在M1方向上极化[2],分泌大量的炎症介质IL-1β、TNF-α、活性氧等杀伤TP。IL-6由单核巨噬细胞分泌,可刺激B细胞生长,分化和免疫球蛋白分泌。它还刺激细胞毒性T淋巴细胞的分化,增加IL-2的产生,并诱导NK细胞和巨噬细胞分化以清除TP。另外,Th1细胞分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2等介导细胞免疫杀伤清除TP[3]。IL-18在一期梅毒可诱导INF-γ产生,干扰素γ(IFN-γ)可以促进Th1细胞的产生,抑制Th2细胞的增殖,激活巨噬细胞,抑制免疫球蛋白E的分泌。在一期梅毒患者中,Th1型细胞因子如IFN-γ占优势,IFN-γ激活的吞噬细胞有利于TP清除。肿瘤坏死因子α(TNF-α)激活T细胞并诱导炎症反应。TNF-α是TP感染后体内免疫应答的重要炎症介质。Th1细胞在一期梅毒中占优势。外周血中IL-2表达水平可决定免疫应答的程度。外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)在梅毒早期产生最大量的IL-2。IL-2水平升高。IL-2产生诱导杀伤T细胞(cytotoxic T cell,Tc),NK细胞和巨噬细胞的分化。直接或间接地影响B淋巴细胞功能,促进机体清除血液中TP。当梅毒患者血清Th1细胞和Th1细胞因子水平显著降低时,出现Th1/Th2失衡向Th2漂移,NK细胞和中性粒细胞的吞噬作用很低。不能有效清除TP,进入梅毒二期。
 
梅毒感染人类后,CD4细胞和CD8细胞共同介导细胞免疫反应。CD4细胞分泌多种细胞因子,激活淋巴细胞和巨噬细胞,破坏和清除TP。CD4+CD25+Treg(regulatory T cells,Treg)和Th17细胞是有别Th1和Th2亚群的独立的T细胞亚群,均由初始CD4细胞分化而来,两种细胞之间存在平衡关系。Treg/Thl7细胞平衡在梅毒细胞学免疫中也具有关键作用。一期梅毒中Th17细胞拮抗CD4+CD25+调节性T细胞抑制机体免疫作用。
 
2 免疫细胞及免疫因子在二、三期梅毒中的作用
二、三期梅毒细胞免疫受损,Th1的免疫调节向Th2方向转变。IL-33是Th2细胞的激活因子,IL-33/ST2通路在Th1-Th2转换和Th2介导的反应中起重要作用。另外它可以有效抑制Th17的分化和合成以及效应T细胞的增殖。Th2细胞分泌IL-4,IL-13,IL-10等抑制细胞免疫的产生。白细胞介素4(IL-4)的主要功能是抑制细胞免疫和促进体液免疫。IL-4激活B细胞,促进表面MHCⅡ类抗原的高表达,增强B细胞的抗原呈递,并激活及促进T淋巴细胞的分化及增殖。IL-18在梅毒二、三期可诱导IL-13产生,IL-13是一种Th2型细胞因子,在清除TP过程中起重要作用。IL-13抑制Th1细胞活化,减少IL-12和IFN-γ的产生,Th1细胞的免疫应答受到抑制,Th2细胞占优势,形成TP的持续感染状态[4]。目前有关梅毒患者血清IL-10的水平与机体免疫功能状况之间的相互关系尚有争论,有待进一步研究[5]。DC可介导Th1/Th2平衡,从而影响梅毒的细胞免疫。另外,DC促进二期梅毒病变中的Th1反应。
 
免疫抑制性T细胞(suppressor T cell,Ts)为主要的CD8细胞,当TP被感染时,它可以抑制CD4细胞的活性和体内免疫应答。机体内Ts增高提示存在免疫抑制。根据另外几位学者研究结果可知二期梅毒存在CD4/CD8比值失衡,继而迟发型超敏反应受到抑制,可发梅毒生二、三期的组织损害[6-7]。
 
二期梅毒患者的NK细胞活性受到抑制。NK细胞水平的下降可以影响身体从多个环节杀死TP,这可能是TP逃避免疫监视的主要因素之一。CD56+是NK细胞的表面标志物,梅毒患者外周血和皮肤病变中缺乏CD56+NK细胞。此外,梅毒患者血清中含有降低NK细胞活性的免疫抑制因子。因此,二期梅毒患者消除TP的能力降低,使TP处于持续感染状态。
 
CD4+CD25+调节性T细胞缺乏或功能障碍会影响免疫环境的稳定性,但它的升高会抑制机体的免疫功能,从而使TP有效逃避机体清除,造成感染播散或慢性迁延。学者研究已经证实,梅毒患者外周血中CD4+CD25+调节性T细胞的显著增高会造成机体对TP的抵抗力也减弱[8]。Th17细胞拮抗CD4+CD25+调节性T细胞,IL-38在抑制Th17细胞产生中发挥重要作用。
 
Th9细胞属于辅助性T淋巴细胞,其分泌因子IL-9在梅毒的免疫机制中起重要作用。Th9细胞的主要作用是增加炎症细胞的数量并分泌一些炎症介质。IL-9可促进Th17细胞分泌促炎因子IL-17、IFN-γ和TNF等,这种炎症反应与某些自身免疫性疾病密切相关。Th9细胞与其他淋巴细胞亚群和细胞因子保持动态平衡,动态破坏可能诱发疾病[9]。Th9可由Th2细胞分化而来,而梅毒晚期患者体内Th2型细胞占据优势,其分泌细胞因子发挥重要作用,因此,抑制Th9的活性或阻断其表达为治疗梅毒提供新思路[3]。
 
此外,TNF-α可以促进表皮生长因子受体的表达,促进其增殖功能,从而促进二期梅毒银屑病样皮疹的发生。IL-8可能是二期梅毒皮损形成的重要因子。TP活化单核巨噬细胞后产生IL-8,IL-8可激活中性粒细胞并使其释放介质和黏附。IL-8使嗜碱性粒细胞趋化后释放组胺,引起TP感染的局部炎症,该过程可能促进DTH的发生[10]。另外,IL-8可促进角质形成细胞的增生。IL-37具有炎症抑制以及免疫调节作用,有研究表明二、三期梅毒IL-37对TNF-α有很强的抑制力[11]。
 
3 免疫细胞及免疫因子在梅毒血清固定中的作用
许多学者已经证明梅毒血清固定患者Th1/Th2平衡至Th2型转移,最终导致细胞免疫功能受损[12]。谢海莉等[13]学者研究血清固定组CD4细胞低于正常组,而CD8细胞高于正常组。梅毒血清固定患者存在CD4/CD8比值失衡,机体清除TP能力下降,导致梅毒血清固定[7-8]。学者发现梅毒血清固定患者外周血中Treg/Th17细胞存在平衡[14-15]。据刘敏等[16]学者介绍,血清固定患者存在Th9细胞免疫异常。NK细胞在清除TP感染中具有重要作用,梅毒血清固定患者NK细胞水平显著下降,此外,随着梅毒向血清固定的发展,NK细胞的减少是明显的。
 
综上所述,梅毒的细胞学免疫机制错综复杂,T细胞免疫与巨噬细胞免疫、树突状细胞免疫、NK细胞免疫和细胞因子影响梅毒疾病的发生,发展和转归。它们彼此相关并相互影响、相互联系,本文做一综述后,希望对梅毒治疗及研究提供帮助。
 
参考文献
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