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激活转录因子4调节糖脂代谢的研究成果综述

更新时间:2020-04-08 08:46点击:

    [摘要]激活转录因子4 (ATF4)是一种碱性亮氨酸拉链转录因子,参与多种生理代谢过程,如应激、炎症
及肿瘤生长。研究表明,ATF4可调节糖脂代谢、胰岛素分泌及敏感性。ATF4调节代谢可能与内质网应激(ERS)
、过氧化物酶体增生物激活的受体10. (PGC10) 及雷帕霉素标靶(T0R)通路相关。本文就ATF4调节糖脂代谢
研究进展作一综述。
    
    [关键词]激活转录因子4;脂代谢;糖代谢
 
 一、ATF4与CREBATF4启动
  
  区的3个结合部位分别为CRE、氨基酸反应元件及营养素感应反应元件-1部位。如ATF4结合在CRE部位的激活子上,可调控葡萄糖调节蛋白78及真核起始因子的表达[4].ATF4的活动不仅由其表达水平和磷酸化水平决定,而且由其稳定性和交互作用的蛋白质决定。
 
  ATF4属CREB家族,CREB是一种调控因子,通过自身磷酸化调节转录功能。研究[5]指出,CREB参与调节脂代谢,它可抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)1c的表达,SREBP1c是调节脂质生成的关键转录因子。ATF4是ERS的一个关键因子,研究[6]表明,ATF4通过激活SREBPs诱导细胞内脂质累积,ATF4缺失引起ERS减 弱 改 善IR,表明ATF4参与调节脂代谢。
 
  二、ATF4与脂代谢
 
  体内脂质堆积或非正常分布引起代谢性疾病,如肥胖、脂肪性肝病和T2DM.研究表明,ATF4在调节脂代谢方面有新作用,可为未来干预治疗提供新靶向。
 
  1.ATF4与脂肪组织脂质代谢:白色脂肪组织(WAT)的脂质代谢主要由交感神经和脂肪分泌的激素调节,棕色脂肪组织(BAT)由解耦联蛋白1(UCP1)表达增加调节生热作用。研究[7]表明,在ATF4缺失小鼠的脂肪组织中,与脂解作用和β氧化相关的基因表达增强,包括脂肪酶、肉毒碱棕榈酰转移酶1以及中链的酰基辅酶A脱氢酶。同时,脂肪合成基因表达降低,包括脂肪酸合酶、硬脂酰辅酶A脱氢酶1(SCD1)以及SREBP1c,表明脂肪酸的利用增加而合成减少;BAT中UCP1、UCP2和UCP3的表达增加,表明生热作用增加,提示ATF4在调节体内WAT的脂代谢和BAT的生热作用方面起作用。
 
  ATF4调节上述基因表达的机制还不清楚,一种可能是PGC1α通路参与其中,研究[8]表明,CREB可能通过结合在CRE部位的启动子上而刺激PGC1α的表达;另一种可能是ERS涉及ATF4调节,ATF4缺失引起ERS减弱,这可能是通过抑制SCD1表达而引起的,但ATF4调节SCD1的表达机制还需进一步研究。
 
  Feng等[9]研究表明,ATF4缺失小鼠正常饮食下,机体脂肪含量减少,小鼠脂肪组织中雷帕霉素标靶(TOR)通路活动降低,表明ATF4缺失可能由TOR信号介导(图1)。与这些假设相符,ATF4缺失小鼠的表型与TOR通路突变小鼠类似,如小鼠瘦小,氨基酸水平降低等。
 
  TOR主要通过核糖体S6蛋白激酶传达,这与代谢调节密切相关,激酶缺失小鼠由增强β氧化抵抗肥胖[10].目前,ATF4调节TOR通路的机制还不清楚。
 
  2.ATF4与肝脏脂质代谢:肝脏是脂质代谢的关键部位,发生IR时,脂肪酸进入肝细胞增多,肝脏脂质沉积增多,肝脂肪变性发生,这与肥胖和T2DM相关。ATF4缺乏使肝脏内脂肪合成减少。
 
  Xiao等[11]发现,与野生型小鼠 相 比,ATF4缺失小鼠出现空腹血清TG和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)-TG下降,餐后TG升高,提示,肝脏脂肪合成基因表达减少,但未影响涉及脂肪酸氧化或VLDL-TG生成的基因表达。这有助于减少肝脏脂肪合成,阻止肝脏过量的脂肪浸润。此外,研究[2,5,12]表明,ERS与肝脏脂质沉积的发生发展有关。研究[12]提出,高脂及高果糖饮食小鼠短期内(3d)出现肝脏TG增多,1周内出现肝脏脂肪变性。高果糖饮食小鼠脂质从头合成增加,脂肪合成酶类及ERS三种通路中的两条即磷酸化胰腺内质网激酶-真核细胞转录起始因子α亚单位(p-PERK-eIF2α)通路和肌醇要求酶-1-X盒连接蛋白-1(IRE-1-XBP-1)通路激活。
 
  ATF4在调节肝脏脂质代谢中起作用,可能成为研究脂肪肝治疗潜在的药物作用靶点。
 
  三、ATF4与糖代谢
 
  葡萄糖是人体重要的能量来源,糖代谢主要由胰岛素调控,研究[13]表明,ATF4参与胰岛素调节。
 
  ATF4调节骨钙蛋白的生物活性,骨钙蛋白可刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。研究[14]发现,ATF4缺失小鼠葡萄糖刺激胰岛素释放增加,改善糖耐量。与正常小鼠相比,ATF4缺失小鼠的胰岛素水平更高,这表明ATF4可能是抑制胰岛素分泌而调节胰岛素水平。此外,ATF4缺失小鼠IS增强,IR减轻。骨钙蛋白的生物活性介导了ATF4对IS的影响,可能由TOR活动降低所致,也可能是ERS的作用。高脂饮食可诱导ERS,这与IR有关。
 
  ATF4缺失可能通过减轻ERS而改善IR,改善葡萄糖稳态及提高肝脏IS都可促进脂代谢[14].
 
  四、小结
 
  越来越多的证据表明,ATF4在各种代谢过程中起调节作用,然而,ATF4调节这些生理过程的潜在分子机制还不清楚。如上所述,ATF4调节糖脂代谢的作用可能 与ERS、PGC1α以及TOR这3条通路相关,因此,未来应关注这3个通路的研究。此外,ATF4调节糖脂代谢的作用可能成为治疗代谢性疾病的一个潜在靶向。

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