27医学论文范文网

主页
分享医学论文范文

信号分子通路网络对肠干细胞增殖和分化的调控

更新时间:2020-11-02 08:17点击:

摘    要:
肠道具有营养吸收和不断更新的屏障保护双重优势,而肠道隐窝底部的干细胞是其实现多重生理功能的结构基础。本文总结当前对肠干细胞(intestinal stem cells,ISCs)的增殖分化影响的相关研究,罗列了Notch信号通路、BMP信号通路、Wnt信号通路、EGF信号通路及Hippo信号通路对ISCs增殖和分化的影响,其中Notch信号:维持ISCs并平衡分泌系祖细胞与吸收性祖细胞; BMP信号:调控ISCs分化并改变EEC细胞亚型分泌的激素谱系; Wnt信号:调控ISCs增殖; EGF信号:调控ISCs增殖速率; Hippo信号:调控ISCs增殖和分化,并且相关信号通路之间形成交叉互作网络,以协调ISCs增殖与分化,维持肠道的生理功能。
 
关键词:
ISCs; 分化; 增殖; 信号通路;
一、肠道干细胞
(一)ISCs简介
Lgr5+肠干细胞(intestinal stem cells,ISCs)是一种特异性表达Lgr5基因的隐窝底部柱状细胞(crypt base columnar cells,CBC),其具有产生多谱系分化的子代细胞及长期的自我更新两个特点。干细胞区域主要由位于潘氏(Paneth)细胞之间隐窝底部+1至+3位置的CBC细胞、+4位置的细胞、Paneth细胞共同组成。Lgr5+ISCs被视为一种快循环干细胞,作为功能性干细胞;而+4位置的细胞被视作一种静止态干细胞,作为功能性干细胞贮备库,能在组织损伤或CBC丢失的情况下恢复干细胞的功能[1];除此之外,Paneth细胞可通过维持ISCs生态位以影响ISCs的增殖分裂[2]。因此,Paneth细胞和+4位置的细胞共同维持Lgr5+ISCs的动态平衡。
 
(二)ISCs的“后援团”
ISCs的快速自我更新决定了肠道细胞更新换代特点,在隐窝CBC干细胞中:一方面通过动员+4位置的细胞群,转变成CBC干细胞,以完成ISCs生态位的重建,比如在肠道损伤或应急条件下,+4位置的细胞重新进入细胞循环,成为快循环干细胞群,发挥其增殖分化能力,并在保留干细胞能力的同时,最终分化为Paneth细胞和肠道内分泌细胞(enteroendocrine cell,EECs)[3];另一方面,大量分泌系和吸收系的祖细胞也可以转变为CBC细胞,比如在隐窝受损时,δ样配体1(delta-like ligand 1+,Dll1+)分泌系祖细胞及肠吸收性祖细胞能重新进入生态位,去分化后以补充CBC细胞数量[4]。在肠道隐窝受损条件下,CBC干细胞自身增殖无法满足肠道细胞的快速更新时,可通过+4位置的细胞、分泌系和吸收系的祖细胞的转变以增加其数量,满足干细胞增殖需求。
 
(三)ISCs是肠道功能的“根基”
得益于ISCs的增殖和分化,使得肠道隐窝-绒毛轴内的细胞持续更新,赋予肠道在执行营养吸收任务的同时,具备抵御机械、化学和生物损伤等屏障保护功能。从肠道保护功能角度来看,ISCs通过快速输出增殖后的成熟细胞及缩短肠道细胞在消化道中的危险暴露时间,完成肠道的保护功能。在隐窝内连续分裂的干细胞产生祖细胞(或转运扩增细胞),快速增殖并最终成为成熟的肠上皮细胞,随后这些细胞由隐窝底部向绒毛顶端移动,最终发生细胞凋亡并进入肠腔,该移动过程使得成熟的单个细胞在肠道上皮中的生存时间只能维持3~5天(Darwich等.2014),短时生存减少了肠道绒毛上皮细胞暴露在消化道物理和化学的刺激。就营养吸收而言,ISCs首次分化形成吸收系祖细胞,肠上皮细胞是吸收系祖细胞再次分化后的子代细胞之一[2],通过对肠道内离子、水、糖、肽和脂质的摄取,以完成其吸收营养物质的使命。因此,基于肠道干细胞的增殖和分化,使肠道具备营养吸收和屏障保护的双重优势。
 
二、相关信号通路对ISCs增殖及分化的影响
在肠道隐窝中,ISCs分化后最终形成6种类型的肠上皮细胞:吸收系(肠上皮细胞和M细胞)、分泌系(Paneth细胞、杯状细胞、EEC、簇状细胞)[2]。早期分化受隐窝-绒毛轴中ISCs位置和相邻细胞之间相互作用的影响,在干细胞离开隐窝之前,未分化的祖细胞经历转换、细胞周期的退出和开始表达特殊的蛋白质等一系列生化事件,而后已分化的子代细胞向绒毛迁移,当到达绒毛顶端后,经历凋亡。在干细胞增殖、分化和凋亡的过程中,依赖于不同信号途径的相互作用,以维持ISCs的稳态。
 
(一)Notch信号———维持ISCs并平衡分泌系祖细胞与吸收性祖细胞
在Notch信号的活化过程需要两个细胞之间膜接触,发送信号细胞表达Notch配体(如Dll1/Dll4),接受信号的细胞表达Notch受体(如NOTCH1)。配体激活受体后,受体经一系列蛋白酶水解(特别是金属蛋白酶ADAM10和γ-分泌酶),随后Notch受体细胞内结构域(notch intracellular domain,NICD)转移至细胞核,改变几种辅助因子的表达(特别是RBP-J),其中NICD的下游靶基因Hes家族,Hes和Hey转录因子负责在Notch激活后启动广泛的遗传程序,该过程决定了细胞的最终命运[5]:干细胞/祖细胞增殖或转录扩增区细胞分化为吸收系祖细胞。值得注意的是,Notch信号在肠道细胞中存在侧向抑制:细胞A表达neurogenin-3基因(事件起点-一个或多个编码bHLH家族转录因子的原神经基因),刺激了Delta和终末分化基因如NeuroD(也属于bHLH家族)的表达而驱使细胞A分化;同时细胞A中的Delta激活邻近细胞B表面的Notch配体,触发细胞B中另一种bHLH基因的表达(如Hes1),以抑制neurogenin-3基因表达和活化,使得细胞B不能分化(Skipper等.2000)。侧向抑制作用的存在,使得开始分化的细胞阻止了邻近细胞的分化。
 
在肠道中,Notch信号途径主要有两个作用:(1)负调节以防止干细胞分化,从而维持干细胞库;(2)在细胞分化中,Notch促进一个方向的分化,而抑制其他方向的分化,以调控分泌系和吸收系细胞的平衡。就维持干细胞库而言,快循环的CBC干细胞具有高Notch信号,促进ISCs的增殖;而通过使用γ-分泌酶抑制剂、敲除金属蛋白酶ADAM10或使配体Dll1/Dll4失活的方式来抑制Notch信号时,可导致CBC干细胞缺失[6,7,8]。
 
就维持吸收系和分泌系细胞平衡而言,为了确保干细胞的维持和分化,均可以产生Notch-low细胞和Notch-high细胞,调控分泌系细胞的转录因子是Atoh1(也称为Math1或Hath1),Hes基因可抑制Atoh1,因此Notch-high细胞将分化为吸收系细胞,比如敲除Atoh1,使得所有分泌系细胞消失(Shroyer等.2007),而Atoh1过表达使细胞向分泌系转化(VanDussen等.2010);又如通过敲除Hes基因以抑制Notch信号导致分泌系杯状细胞增加[5]、通过敲除转录因子RBP-J(van Es等.2005)或化学性抑制γ-分泌酶(Milano等.2004)以去除Notch的侧向抑制时,增殖的ISCs分化为分泌系祖细胞(如图1A)。
 
(二)BMP信号———调控ISCs分化并改变EEC细胞亚型分泌的激素谱系
BMP信号传导通过骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)结合I型和II型BMP受体(BMPRI和BMPRII)并使受体二聚体化,随后受体活化型SMAD蛋白发生磷酸化和二聚体化,然后他们结合共伴侣SMAD蛋白(SMAD4),形成异源三聚体复合物中结合并易位至细胞核,以调节靶基因表达。通过分泌的BMP抑制剂如Chordin-like 1、Gremlin 1或Gremlin 2可以隔离BMP与受体结合以抑制BMP信号传导[2]。
 
在肠道中,BMP可拮抗ISCs生态位的增殖信号,并促进细胞分化;而抑制BMP信号时,导致ISCs过度增殖,形成息肉样变。比如当BMPR1a(肠上皮细胞中BMPs的主要受体)在小鼠中条件性地缺失时,干细胞区和转运扩增区均扩增并形成良性息肉(He等.2004);同样地,小鼠肠上皮细胞中BMP抑制剂Gremlin-1或Noggin的异位过表达导致异位隐窝过度形成和息肉的生长[9,10]。为了维持干细胞增殖与分化的平衡,由隐窝下的肌成纤维细胞和平滑肌细胞分泌的BMP抑制剂如Gremlin1、Gremlin2、Chordin-like1或Noggin协同调控BMP,以形成从隐窝底部向绒毛处逐渐增加的BMP浓度梯度[10]。
 
在肠道隐窝-绒毛轴的BMP浓度梯度,使得EEC在从隐窝底部迁移到绒毛的过程中,会受到越来越高的BMP信号影响,并且可以导致其激素谱系及特异性转录激素的基因的改变[11]。EEC的亚型主要根据细胞分泌的激素谱系来划分[12]:肠嗜铬细胞(enterochromaffin cell,EC)产生5羟色胺(serotonin,5-HT);L细胞产生由胰高血糖素(Gcg)基因编码的诱导胰岛素释放的多肽———胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1),并且可以共表达Pyy;K细胞主要分泌抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP);D细胞分泌生长抑素(somatostatin,Sst);I细胞产生胆囊收缩素(cholestocystokinin,Cck);N细胞产生神经降压素(neurotensin,Nts);S细胞产生肠促胰液素(secretin,Sct)。在隐窝-绒毛轴递增的BMP浓度梯度影响下,各类细胞在移动过程中其特异性基因表达发生变化,K细胞在隐窝中主要高表达Gip,低表达Sct和Pyy,当从隐窝移到绒毛的过程中,除其高表达Gip之外,Sct、Pyy的表达较前增多;EC细胞在隐窝-绒毛轴移动过程中,Tac1、Trpa1的表达逐渐降低、Sct的表达逐渐升高;L细胞在移动过程中,GLP-1的表达由高到低、Sct的表达由低到高、Pyy的表达由低到高,Nts的表达由低到高;D细胞表达的Sct和lapp无变化。总之,当EEC进入绒毛高浓度的BMP信号时,大部分EEC开始表达Sct,除了D细胞外,所有BMP活化的EEC都不同程度地上调Sct,而L细胞增加了Pyy和Nts。因此EEC亚型除了产生专有的激素类型外,在向绒毛移动的过程中,还会高表达另外亚型细胞的特异性基因,导致其激素谱系的改变(如图1B)。
 
(三)Wnt信号———调控ISCs增殖
Wnt信号与ISCs增殖调控息息相关。Wnt信号由Paneth细胞和间质细胞产生(Farin等.2013),ISCs表达LGRs蛋白和卷曲蛋白FZD,当配体Wnt和FZD结合/R-spondin和LGRs结合,破坏复合物(destructioncomplex)被抑制,继而β-catenin积聚,进入细胞核置换出Groucho,随后与T细胞因子(TCF)结合,通过驱动转录以调节基因的表达,从而调控干细胞的增殖[13];当缺乏配体R-spondin和Wnt,FZD通过RNF43或ZNRF3蛋白的泛素化降解,破坏复合物则会分解β-catenin,导致其不能于TCF结合,最终导致LGR5+干细胞的丢失[14,15];而激活Wnt信号,导致ISCs的扩增。
 
Wnt浓度梯度调控干细胞增殖。Paneth细胞产生配体WNT3,当干细胞开始分化并离开干细胞区时,WNT3逐渐减少,在沿着隐窝-绒毛轴移动过程中,形成了WNT3的浓度梯度[16],并形成一个动态负反馈回路[2]:当干细胞增殖速度较快时,大量细胞向绒毛方向移动以降低干细胞区域中Wnt浓度,到达减少干细胞增殖,并降低隐窝中细胞的输出;当干细胞丢失,导致其增殖缓慢,则Wnt浓度梯度缩短,隐窝底部的Wnt水平升高,则有利于干细胞对称分化,或者祖细胞去分化为干细胞,以达到干细胞增殖的目的(如图1C)。
 
(四)EGF信号———调控ISCs增殖速率
EGF信号通过活化AKT、激活MAPK通路和JAK通路来完成信号的传导。(1)活化AKT(Mendoza等.2011):表皮生长因子(EGF)激活表皮生长因子受体(ERBB),随后受体结合磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K),将PIP2转化为PIP3,PIP3充当AKT的结合位点和激活剂,AKT通路激活调节增殖的下游靶基因以调控细胞增殖,例如m TORC1、BCL2或GSK3。(2)激活MAPK通路[17]:EGF信号传导还同时激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应,继而ERK激活后发生磷酸化,调控多种核靶基因以促进细胞增殖并抵抗细胞凋亡。(3)激活JAK通路[18]:活化的EGF受体复合物也募集酪氨酸激酶磷酸化信号传递者:Janus激酶(JAK)和SRC,和转录激活因子(STAT)蛋白,STAT二聚化并进入细胞核以调控基因转录。
 
在肠道中,EGF受体ERBB1在ISCs中高表达,Paneth细胞或者底部的间质细胞产生EGF和转录生长因子(transforming growth factor-α,TGFα)。在肠道类器官中抑制EGF信号[1],导致LGR5+肠道干细胞转为静止态,并且类器官停止生长,一旦恢复EGF信号后,静止态的干细胞恢复干细胞活性,发挥增殖功能(如图1D);EGF信号激活,导致肠道干细胞不断增殖,但EGF过度激活隐窝进一步导致瘤的产生甚至是癌症[19]。而负调节因子Lrig1,可抑制EGF信号通路[20],使用敲除Lrig1的小鼠,出现隐窝疯狂扩增,因此Lrig1与EGF的拮抗作用,对控制肠道隐窝生长至关重要。然而,Lrig1如何控制EGF信号还未被认识。
 
(五)Hippo信号———调控ISCs增殖和分化
Hippo信号通过整合机械传导、G蛋白偶联受体信号传导,代谢物传感和受体酪氨酸激酶活化等多重输入信号发挥作用,当输入信号汇聚之后,通过调控MST(一种可以磷酸化LATS和MOB的激酶)的活性,进一步磷酸化LATS,导致转录调节因子YAP和TAZ在细胞质中降解;当MST和LATS去磷酸化后,YAP和TAZ具有转录活性,调控下游靶基因的表达[21]。
 
Hippo信号主要调控ISCs的增殖和细胞分化,抑制Hippo信号导致干细胞增殖,比如MST1、MST2或Salvador(LATS磷酸化所必需的支架蛋白)的缺失,导致YAP持续性激活,最终导致隐窝增殖和致瘤性增加(Zhou等.2011);有研究[22]采用ROCK抑制剂Y27632抑制机械传导RhoA信号,导致F-actin的重分布,抑制Hippo信号中YAP入核,上调相关特异性基因Neurod1、Foxa1、Foxa2,促进肠道内分泌细胞分化为L细胞(如图1E)。
 
 
三、多通路之间的交互作用对ISCs分化及增殖的影响
(一)BMP与Wnt信号、EGF信号
通过减少Wnt和增加BMP信号可以诱导ISCs的分化状态。已经提出BMP通过在依赖于PTEN的过程中抑制β-连环蛋白的核积累而直接作用于Wnt信号传导途径[23],该结论与最近发表的一项研究[24]的结论相反,该研究表明BMP通过SMAD介导途径,直接募集HDAC1(一种表观遗传抑制因子)到干细胞特征基因的启动子,如Lgr5、Sox9、Pdgfa、Cdk6和Cdca7,抑制干细胞的扩增,然而该途径与Wnt/β-连环蛋白信号传导无关。因此Wnt和BMP信号在调控ISCs增殖分化的相关性尚无定论。就BMP与EGF信号而言,在小鼠肠中,在用阿霉素处理后,BMP抑制剂chordin-like 2与EGF配体双调蛋白协同作用可促进ISCs的增殖,但BMP或EGF信号促ISCs再生过程的具体条件在未来的研究中仍有待确定[25]。
 
(二)Wnt与Notch信号
Wnt刺激可以影响稳定与不稳定的Notch信号,NICD激活Hes1表达,通过在负反馈回路中与其自身的启动子结合来调节自身:在Wnt存在下,稳定的β-连环蛋白可以与NICD结合Hes1启动子,产生稳定的Notch活化并通过侧向抑制促进吸收系或分泌系祖细胞分化方向[26];在没有Wnt的情况下,Hes1启动子的负反馈和核β-连环蛋白的缺失导致不稳定的Notch激活,并且能够在谱系内进行随机的二次分化(例如,杯状细胞与EEC的命运)[26,27]。虽然Wnt和Notch之间信号交互的确切性质仍未完全明了,但Wnt刺激下决定稳定和不稳定的Notch信号形成的分化模型,可通过侧向抑制和随机的二次分化,形成各种成熟肠道细胞类型。
 
(三)Hippo和Wnt信号
Hippo和Wnt信号联系非常紧密,YAP和TAZ对Wnt信号传导的作用似乎是抑制性的,在肠上皮再生期间YAP充当Wnt信号传导的抑制剂,抑制许多经典Wnt靶基因和已知的CBC细胞标志物(如LGR5和Axin2)的表达(Barry等.2013),可防止ISCs增殖、异位隐窝和微腺瘤的形成和Paneth细胞的过度分化,而YAP和TAZ的失活以及Wnt的暂时活化则导致隐窝中分化出过量的Paneth细胞[21]。YAP/TAZ对Wnt信号的抑制作用可能与以下机制有关:(1)通过YAP和TAZ隔离Dishevelled(DVL;Wnt信号级联中破坏复合物的关键组分[13])或β-catenin;(2)YAP和TAZ直接结合β-连环蛋白破坏复合物,导致在没有Wnt的情况下β-连环蛋白的破坏增加,并且有Wnt信号时,YAP/TAZ从破坏复合物中释放,有助于β-连环蛋白的稳定及YAP/TAZ的核积累(Azzolin等.2014);(3)转录诱导分泌的Wnt拮抗剂(如Dkk1、Bmp4和Wnt5a)[28]。
 
(四)Hippo和EGF信号
除了调节Wnt外,Hippo中的YAP还诱导EGF途径激活ISCs再生,促进细胞存活[21],在ISCs再生过程中,外源性补充EGFR配体———Ereg可恢复YAP-/-的类器官的形态并抑制凋亡,部分隐窝基质中Ereg的表达增多可以弥补Yap的丢失以恢复肠道的再生。在肠道损伤和癌症发生过程中,Ereg防止肠道损伤和结肠炎相关的癌症的发生,当放射照射肠道后,部分YAP-/-的隐窝可通过基质中产生的Ereg来恢复部分变异的隐窝以再生肠道[21]。因此YAP可诱导EGF途径激活ISCs再生以在肠道受损时完成肠道的更新。
 
因此,肠道ISCs的增殖分化受到肠道隐窝-绒毛轴多重信号梯度及局部生态位信号的影响。在增殖方面,高Notch和高Wnt信号利于Lgr5+干细胞的增殖[29];BMP抑制和EGF激活可促进ISCs增殖;在肠道受损时,Hippo信号中的YAP诱导EGF信号激活,可促进ISCs的再生,同时Yap诱导的Wnt抑制作用可防止ISCs的过度增殖,因此Yap诱导的Wnt抑制作用和EGF信号转导协同作用以再生正常的隐窝[21];而Wnt依赖性ISCs的增殖与EGF信号无关;Wnt和BMP信号之间的相关性暂未定论。在分化方面,Notch和Wnt信号主要与ISCs分化有关:Wnt抑制和Notch活化肠上皮细胞增多[29];Notch抑制和Wnt激活导致Paneth细胞分化[29];Notch和Wnt联合抑制则诱导出EECs和杯状细胞(van Es等.2005),而Paneth细胞的分化消失;联合抑制Wnt、Notch、EGF信号诱导大量EECs的产生,而Paneth细胞的分化被抑制。
 
 
简而言之,各通路之间形成的交互网络调控着ISCs的增殖和分化,使之处于稳态;当肠道受损或应激条件下,相关信号通路则会互相协作,恢复ISCs的增殖,促进肠道细胞的更新;同理,过度刺激某一通路则会打破原有的平衡,肠道隐窝则会发生如腺瘤样变、癌变等病理改变。
 
结语:ISCs的增殖与分化造就了肠道细胞的快速更新、保护屏障、营养吸收和激素分泌等多重生理功能,多通路之间的交叉对话调控ISCs的增殖与分化,以维持ISCs生态位的稳定。ISCs的增殖与分化,与肠道疾病(如炎症、息肉、腺瘤、癌症等)的发生发展息息相关,ISCs生态位的稳定性和子代细胞激素分泌谱系的可塑性,为研究ISCs的增殖与分化打开一扇新的大门,通过解析ISCs的增殖与分化中多通路的交叉互作,挖掘肠道疾病治疗中的新靶点,可为临床治疗提供理论依据。
 
参考文献
[1] Basak O,Beumer J,Wiebrands K,et al.Induced quiescence of Lgr5+stem cells in intestinal organoids enables differentiation of hormone-producing enteroendocrine cells.Cell Stem Cell,2017,20177~190.
 
[2] Gehart H,Clevers H.Tales from the crypt:new insights into intestinal stem cells.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2019,1619~34.
 
[3] Buczacki SJ,Zecchini HI,Nicholson AM,et al.Intestinal label-retaining cells are secretory precursors expressing Lgr5.Nature,2013,49565~69.
 
[4] Jones JC,Dempsey PJ.Enterocyte progenitors can dedifferentiate to replace lost Lgr5 intestinal stem cells revealing that many different progenitor populations can regain stemness.Stem Cell Investig,2016,361.
 
[5] Ueo T,Imayoshi I,Kobayashi T,et al.The role of Hes genes in intestinal development,homeostasis and tumor formation.Development,2012,1391071~1082.
 
[6] Van Dussen KL,Carulli AJ,Keeley TM,et al.Notch signaling modulates proliferation and differentiation of intestinal crypt base columnar stem cells.Development,2012,139488~497.
 
[7] Pellegrinet L,Rodilla V,Liu Z,et al.Dll1-and dll4-mediated notch signaling are required for homeostasis of intestinal stem cells.Gastroenterology,2011,1401230~1240.
 
[8] Tsai YH,Van Dussen KL,Sawey ET,et al.ADAM10 regulates Notch function in intestinal stem cells of mice.Gastroenterology,2014,147822~834.
 
[9] Haramis AP,Begthel H,van den Born M,et al.De novo crypt formation and juvenile polyposis on BMP inhibition in mouse intestine.Science,2004,3031684~1686.
 
[10] Davis H,Irshad S,Bansal M,et al.Aberrant epithelial GREM1 expression initiates colonic tumorigenesis from cells outside the stem cell niche.Nat.Med.,2015,2162~70.
 
[11] Beumer J,Artegiani B,Post Y,et al.Enteroendocrine cells switch hormone expression along the crypt-to-villus BMP signalling gradient.Nat Cell Biol,2018,20909~916.
 
[12] Furness JB,Rivera LR,Cho HJ,et al.The gut as a sensory organ.Nat Rev Gastroenterology Hepatol,2013,10729.
 
[13] Nusse R,Clevers H.Wnt/β-catenin signaling,disease,and emerging therapeutic modalities.Cell,2017,169985~999.
 
[14] Koo BK,Spit M,Jordens I,et al.Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors.Nature,2012,488665~669.
 
[15] Hao HX,Xie Y,Zhang Y,et al.ZNRF3 promotes Wnt receptor turnover in an R-spondin-sensitive manner.Nature,2012,485195~200.
 
[16] Farin HF,Jordens I,Mosa MH,et al.Visualization of a short-range Wnt gradient in the intestinal stem-cell niche.Nature,2016,530340~343.
 
[17] Mikula M,Skrzypczak M,Goryca K,et al.Genome-wide co-localization of active EGFR and downstream ERK pathway kinases mirrors mitogen-inducible RNA polymerase 2genomic occupancy.Nucleic Acids Res,2016,4410150~10164.
 
[18] Beach KM,Wang J,Otteson DC.Regulation of stem cell properties of müller glia by JAK/STAT and MAPK signaling in the mammalian retina.Stem Cells Int,2017,20171610691.
 
[19] Joosten SPJ,Zeilstra J,van Andel H,et al.MET signaling mediates intestinal crypt-villus development,regeneration,and adenoma formation and is promoted by stem cell CD44isoforms.Gastroenterology,2017,1531040~1053.
 
[20] Wong VW,Stange DE,Page ME,et al.Lrig1 controls intestinal stem-cell homeostasis by negative regulation of Erb B signalling.Nat Cell Biol,2012,14401~408.
 
[21] Gregorieff A,Liu Y,Inanlou MR,et al.Yap-dependent reprogramming of Lgr5(+)stem cells drives intestinal regeneration and cancer.Nature,2015,526715~718.
 
[22] Petersen N,Frimurer TM,Terndrup Pedersen M,et al.Inhibiting RHOA signaling in mice increases glucose tolerance and numbers of enteroendocrine and other secretory cells in the intestine.Gastroenterology,2018,1551164~1176.
 
[23] He XC,Zhang J,Tong WG,et al.BMP signaling inhibits intestinal stem cell self-renewal through suppression of Wntbeta-catenin signaling.Nat Genet,2004,361117~1121.
 
[24] Qi Z,Li Y,Zhao B,et al.BMP restricts stemness of intestinal Lgr5 stem cells by directly suppressing their signature genes.Nat Commun,2017,813824.
 
[25] Seiler KM,Schenhals EL,von Furstenberg RJ,et al.Tissue underlying the intestinal epithelium elicits proliferation of intestinal stem cells following cytotoxic damage.Cell Tissue Res,2015,361427~438.
 
[26] Kay SK,Harrington HA,Shepherd S,et al.The role of the Hes1 crosstalk hub in Notch-Wnt interactions of the intestinal crypt.PLo S Comput Biol,2017,13e1005400.
 
[27] Li HJ,Kapoor A,Giel-Moloney M,et al.Notch signaling differentially regulates the cell fate of early endocrine precursor cells and their maturing descendants in the mouse pancreas and intestine.Dev Biol,2012,371156~169.
 
[28] Park HW,Kim YC,Yu B,et al.Alternative Wnt signaling activates YAP/TAZ.Cell,2015,162780~794.
 
[29] Yin X,Farin HF,van Es JH,et al.Niche-independent high-purity cultures of Lgr5+intestinal stem cells and their progeny.Nat Methods,2014,11106~112.

推荐文章

在线客服