27医学论文范文网

主页
分享医学论文范文

Sox基因家族对成年神经发生的转录调控作用

更新时间:2020-11-02 08:24点击:

摘    要:
成年神经发生是脑内一个复杂而高度调控的重要生物学过程,维持了脑内可塑性和相关功能。近年来,成年神经发生受内在因素和外在因素的影响。其中,内在因素中的转录因子参与基因转录,协调成年神经发生过程中遗传程序的表达。Sox基因家族编码的Sox蛋白作为重要的转录调控因子对成年神经发生起着重要的转录调控作用。因此,本文就Sox基因家族中参与成年神经发生的关键因子展开综述,为人们理解成年脑内神经发生的分子调控机制提供新的见解。
 
关键词:
成年神经发生; 神经干细胞; Sox基因家族; 转录因子; 转录调控;
Transcriptional regulation of the Sox genes in adult neurogenesis
GUI Lin XIONG Xin-Xin CHEN Xiang-Ren
近年来,神经发生在缺血性脑卒中、脑损伤、神经退行性疾病等领域中被研究得十分广泛[1],这种现象在神经损伤后修复过程中发挥着重要的作用,其具体是指神经干细胞(neural stem cells,NSCs)或神经祖细胞(neural progenitor cells,NPCs)经过增殖、分化、迁移、成熟产生新的神经细胞,并整合到神经网络中行使功能的生物学过程[2,3]。近年来人们进一步发现,神经发生不仅发生在胚胎期哺乳动物的脑内,还出现在成年阶段;不过成年神经发生现象相对不明显,发生区域也较为特异[4]。上述的特异区域主要包括了脑内的侧脑室外侧壁的脑室下区(subventricular zone,SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(subgranular zone,SGZ)[3]等两个独立的区域,在这里,神经干细胞在不同的条件刺激下持续地自我更新并可以分化成神经元或胶质细胞。具体来讲,SGZ区的成年神经发生始于静止的NSCs,通过分裂增殖为中间祖细胞,最后约25%的神经母细胞发育成熟为海马区的颗粒状神经元[2];而SVZ区的NSCs则分裂产生NPCs,后者进一步通过吻侧迁移流,迁移并整合到嗅球中,最终分化为不同功能的神经元,例如GABA能神经元、谷氨酸能神经元以及多巴胺能间神经元等[5]。成年神经发生可受多种因素的调控,如环境、药物和一些内在调控因子等[6]。其中,转录因子作为成年神经发生过程中调控基因转录的关键因素,在细胞发育的特定阶段能启动一系列细胞核内的信号级联来调控遗传程序的表达[7]。它在调节NSCs增殖和干性维持、决定NSCs命运分化、以及神经元发育成熟等方面都发挥着重要的作用。目前研究已发现,影响成年神经发生的一些关键转录因子主要有神经源性碱性转录因子(basic-helix-loop-helix,bHLH)、Sox(Sry-like highmobility groupbox)基因家族、神经母细胞特异性转移因子(achaete-scute homolog 1,Ascl1)、孤儿核受体(Tlx)、cAMP反应元件结合蛋白(cAMP responseelement binding protein,CREB)等[8]。这些转录因子与其邻近的DNA位点相结合,引起转录的激活或抑制,从而调控成年神经发生的进程,其中Sox家族具有显著的代表性[9]。该家族的蛋白可以调控实体肿瘤转移、出生后啮齿动物睾丸、骨组织形成等方面[10,11,12],但近来不断有研究发现其也参与了成年神经发生过程中的不同阶段,并发挥着很关键的调控作用。因此,本文将概述Sox基因家族的基本结构特点和功能,对Sox基因家族对成年神经发生的转录调控作用进行综述,以期更好地理解成年神经发生的转录因子调控新机制。
 
一、Sox基因家族简介
Sox基因家族最初是Gubbay等(1990)研究发现,是一种由SRY(sex-determining region of Y chromosome)相关基因组成的基因家族,是哺乳动物性别决定的重要因素之一。在这之后,很多sry相关基因被发现,且这些基因都含有一段能够编码79个氨基酸结构域的同源序列,被称为HMG-box(high mobility group-box)基序。迄今为止,人们在所有的脊椎类哺乳动物中都发现了该同源序列,且其在进化上呈现高度保守的趋势。将HMG-box与sry基因产物序列比对后,相似性超过60%的氨基酸序列就被命名为Sox(其它动物)/SOX(人类)基因。因此,按HMG结构域的氨基酸结构序列,将Sox基因家族可划分为8个亚族,分别为A~H族,其中:A族只有sry一个成员;B族分为B1和B2两个亚族,B1亚族成员为Sox1、Sox2和Sox3,B2亚族成员为Sox14、Sox21;C族成员为Sox4、Sox11和Sox12;D族成员为Sox5、Sox6和Sox13;E族成员为Sox8、Sox9和Sox10;F族成员为Sox7、Sox17和Sox18;G族成员为Sox15;H族成员为Sox30[13]。Wegner等(2010)证实了在很多组织中,同一个家族中的Sox成员之间往往具有相同功能或相似作用,那么来自不同家族的Sox成员之间就可以相互配合,共同发挥作用。有研究表明,它们参与了脑内NSCs的增殖、分化、新生神经元的生成和迁移,甚至在星型胶质细胞和少突胶质细胞的后期发育阶段也发挥重要的调控作用[14]。不过,不同类型的Sox基因家族转录因子在神经发生过程中的表达规律不同,而且依赖于各发育阶段的特定条件,进而在成年神经发生过程中调控不同基因的不同表达效果[14]。
 
二、Sox基因家族调控NSCs的增殖和分化
Sox基因家族对成年NSCs的增殖和分化起着重要作用,其中作为代表性的关键因子是Sox2[15]。Sox2是Sox基因家族B族中B1亚族最为活跃的成员,是调控SGZ区和SVZ区神经发生的标志性分子,能够促进NSCs的增殖,维持NPCs处于未分化的状态。大脑发育过程中,Sox2在成年NSCs和NPCs中高表达,具体表达于1型和2a型前体细胞中,且它与胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、巢蛋白(Nestin)和脑脂质结合蛋白(brain lipid binding protein,BLBP)可共表达[16]。这表明,Sox2参与了NSCs的干性维持,在干细胞自我更新和神经系统发育中发挥了重要作用。Favaro等(2009)研究发现,在表达Sox2的成体NSCs中选择性缺失Sox2,会导致1型和2a型细胞大量减少,同时GFAP和Nestin阳性的细胞数量也下降,未成熟的颗粒神经元数量也相应地减少,这与Sox2在维持干细胞干性功能中的作用相一致[16]。此外,Lugert等(2010)发现在大多数分裂细胞中,增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)阳性的细胞中有超过90%的细胞表达Sox2;而Suh等(2007)证实了在多聚唾液酸神经粘附分子(polysialic acidneural cell adhesion molecule,PSA-NCAM)和双皮质素(doublecortin,DCX)阳性的细胞中却很少表达Sox2。这些研究说明Sox2可参与NSCs的增殖现象。研究还发现,Sox2可通过与其它转录因子相互作用来调控成年神经发生,例如:Sox2通过抑制bHLH家族的转录因子NeuroD1来抑制NSCs的分化[17],使NSCs处于未分化状态;Sox2通过与Tlx的上游调节区域结合形成分子网络来激活Tlx,进而促进NSCs增殖[18];Sox2的转录激活可促进Ars2维持NSCs的干细胞特性[19]。Sox2除了与这些转录因子相互作用以调控成年神经发生外,也通过参与一些信号通路或者调控其它的酶和一些小分子microR-NA来间接发挥调控作用。近期发现,Sox2可通过Notch/RBPJκ信号通路对NSCs增殖进行调控,后者在成年海马神经发生过程中是高度活跃的[20]。如果在NSCs中条件性失活RBPJκ,早期会造成海马NSCs分化增加,晚期会造成Sox2阳性的细胞大量减少,最终抑制神经发生;如果增强Notch/RBPJκ信号活性后,Sox2启动子的活性上调,它的表达也相应增加[20]。此外,Favaro等(2009)、Maekawa等(2005)和Ehm等[20]研究共同表明,在SGZ区,NPCs的增殖受Sox2和Pax6以及Notch和Shh信号通路的共同调控;Szulwach等(2010)研究表明,Sox2能够与miR-137共同在体内和体外调控NSCs的增殖和分化;Mir等(2017)研究发现Sox2在转录过程中受RIT1 GTP酶对Akt信号通路的调控所影响,进而参与到调节海马发生的生物学过程中。因此,Sox2在调控NSCs的增殖和分化过程中起着主要的调控作用。
 
在调控NSCs的增殖和分化过程中,除了Sox2外,Sox3和Sox9也起着关键作用[21]。Sox3属于Sox家族B族中B1亚族成员,位于X染色体上,在中枢神经系统和下丘脑发育中起着重要作用[22]。它表达于神经发生后期,分布在3型细胞的DCX阳性细胞中,可促进NPCs向新生神经元的分化[21]。Wang等[21]近期用双标记免疫荧光和细胞类型特异性标记方法检测了成年小鼠SGZ中的细胞,发现Sox3阳性细胞的亚群分布广泛,Sox3分子既能够与BrdU共标,也能与神经细胞的一些标记蛋白共标———如PSA-NCAM、β-tubulin和calretinin;不过,Sox3阳性的细胞不表达成熟神经元的标记物NeuN;这表明Sox3参与了NPCs的增殖和NSCs的分化,且随着DG区神经祖细胞分化为成熟的颗粒状神经元后,Sox3的表达呈不断下降趋势。此外,近一半的Sox3免疫反应细胞还表达GFAP,这些细胞中有许多呈放射状胶质样形态,提示它们是SGZ区的神经祖细胞。与此一致,这些细胞还表达Nestin[21]。因此,Sox基因家族中的Sox3参与了NSCs分化的早期调控。除此之外,Cheng等(2009)研究发现,在增殖的NSCs向成神经细胞分化的过程,Sox9基因在miR-124介导下呈下调趋势,表明了Sox9在成年神经发生过程中起着抑制NSCs分化的作用。
 
三、Sox基因家族调控新生神经元生成和迁移
成年神经发生过程中NSCs经历了增殖、分化后产生新的神经元,新生神经元发育成熟的过程也离不开神经元的迁移。与调控新生神经元生成密切相关的主要代表性因子有Sox11和Sox21[23,24]。前者属于C型Sox家族中成员,它在SGZ区的3型和2b型中间神经祖细胞和未成熟神经元中表达,能直接控制NSCs中神经元特异性蛋白的表达[23]。近年来,人们对Sox11在成年神经发生方面做了一系列的研究。Wang等(2013)通过对Sox11条件性敲除的成年小鼠进行他莫昔芬和BrdU注射后,运用免疫组织化学的方法对成年脑组织切片进行染色,结果发现Sox11条件性敲除的小鼠SGZ区的DCX阳性和NeuroD阳性的未成熟神经元的数量减少,说明在成年NPCs中特定敲除Sox11会抑制海马神经发生。与此相一致,人们使用逆转录病毒的方法降低了海马中Sox11的表达,发现也可以显著性地抑制成年神经发生[23]。Haslinger等(2010)也证实,Sox11仅限于表达在SGZ区DCX阳性的3型细胞和未成熟神经元中,而不表达在Sox2阳性的NPCs和成熟神经元中;过表达Sox11后DCX阳性细胞增加,这同样表明Sox11促进了未成熟神经元的生成。由于Sox4与Sox11均属于Sox基因家族的C族成员,因此,Bergsland等(2006)研究证明过表达Sox4和Sox11基因后,可以诱导成年NSCs中神经元特异基因的表达,而且指出这两种基因几乎只表达在成年神经发生中。同时,Sox21的缺失使得NPCs从2a型向2b型转变减少,从而使NPCs分化减少,SGZ区新生神经元的生成减少。研究表明,Hes5是Sox21在Notch和Sox通路交叉点的下游效应因子,能够控制成年海马神经元的数量;由此看来,Sox21通过抑制Hes5基因的转录进而促进成年海马神经发生[24]。Sandberg等(2005)发现当Sox21的活性受到抑制后,NPCs干性的维持和细胞分裂后神经细胞的发育之间的平衡将会打破。有趣的是,Sox21对成年神经发生的调控呈剂量依赖的方式。这种方式体现在,Sox21调控新生神经元的生成需要一个阈值,即高浓度下抑制神经元的生成,相反低浓度下促进神经发生[25]。
 
新生神经元的迁移在发育期与哺乳动物新皮质的出现密切相关,在成年脑内也是神经发生过程的重要组成部分[26]。在脑内,神经元的迁移离不开转录因子的精确调控,在这过程中,Sox家族中Sox5发挥着重要的作用,其主要在有丝分裂后的底板(subplate,SP)和新皮层的6层(layer 6,L6)的投射神经元中特异性表达[26]。Kwan等(2008)实验研究,由于Sox5是SP神经元中结缔组织生长因子表达所必需的,能够调控深层神经元的迁移和轴突投射,在Sox5缺失的小鼠中SP和L6处的神经元表达出现异常。此外,Sox5对皮层依赖性皮质纤维连接的发育至关重要,缺乏Sox5的小鼠将会失去对脑桥和脊髓的投射。更为重要地,Lai等(2008)指出Sox5能够控制皮质神经元亚型的发育顺序,从而控制神经元亚型特异性分化和新皮质神经元多样性。由此可以看出,Sox家族对于脑内新生神经元的迁移具有潜在的重要调控作用。
 
四、结语与展望
成年神经发生是脑内一种独特的神经可塑性过程,这种现象存在于成年哺乳动物的脑内,并且在SGZ和SVZ区有显著地表达,已经得到了诸多研究的证实[27]。其中在SGZ的神经发生现象与海马功能相关行为密不可分,包括学习和记忆、焦虑和压力调节,以及社会行为等[27]。Matthew等(2019)最新的研究发现,甚至是90岁高龄的健康老年人和阿尔兹海默症患者脑内仍然存在神经发生。转录因子作为基因表达程序的重要调控因子,对脑发育以及NSCs自我更新与分化十分重要,其中Sox家族转录因子在成年神经发生的各个阶段发挥着关键的调控效应(表1)。具体来说,在成年神经发生过程中,Sox家族的不同因子在NSCs增殖、分化、迁移和成熟等阶段扮演着不同的角色;不同类型的Sox家族在神经发生过程中均有不同的表达,并发挥各自的生物学功能,对于NSCs早期谱系分化和迁移也都发挥着重要的调节作用。需要指出的是,Sox家族的不同成员之间并不是彼此独立的,而是相互联系或者协同发挥作用的,还能通过相关的一些关键细胞信号通路与其它转录因子相互作用并参与神经发生过程。不过,虽已初步研究和证实,但目前关于Sox家族因子调节神经发生的下游调控机制,尤其一些亚序列信号级联如何最终影响NSCs中特定因子的表达、从而调控成年神经发生的不同阶段,以及不同因子之间的具体相互作用等方面,尚不完全清楚,仍需要进一步深入探索和阐明。同时,关于Sox基因家族中某些单因子的研究还不够深入,如Sox1、Sox12等需要用更多的手段和实验去证实,以充分挖掘Sox家族因子在脑内的生物学功能。对上述这些方面的进一步研究并进行机制上的探索,都将十分有助于促进我们更好地了解成年神经发生过程的原理,为寻找相关的分子机制以及相应的干预靶点提供更多的科学依据和理论支持。
参考文献
[1] Marques BL,Carvalho GA,Freitas EMM,et al.The role of neurogenesis in neurorepair after ischemic stroke.Semin Cell Dev Biol,2019,9598~100.
 
[2] Ghosh HS.Adult Neurogenesis and the promise of adult neural stem cells.J Exp Neurosci,2019,131~12.
 
[3] Gage FH.Adult neurogenesis in mammals.Science,2019,364827~828.
 
[4] Urbán N,Guillemot F.Neurogenesis in the embryonic and adult brain:same regulators,different roles.Front Cell Neurosci,2014,8396.
 
[5] Brill MS,Ninkovic J,Winpenny E,et al.Adult generation of glutamatergic olfactory bulb interneurons.Nature Neuroscience,2009,121524~1533.
 
[6] Shohayeb B,Diab M,Ahmed M,et al.Factors that influence adult neurogenesis as potential therapy.Transl Neurodegener,2018,74.
 
[7] Osório J.Gene regulation:Landscape and mechanisms of transcription factor cooperativity.Nat Rev Genet,2016,175.
 
[8] Vieira MS,Santos AK,Vasconcellos R,et al.Neural stem cell differentiation into mature neurons:Mechanisms of regulation and biotechnological applications.Biotechnol Adv,2018,361946~1970.
 
[9] Kamachi Y,Kondoh H.Sox proteins:regulators of cell fate specification and differentiation.Development,2013,1404129~4144.
 
[10] Roumaud P,HachéJ,Martin LJ.Expression profiles of Sox transcription factors within the postnatal rodent testes.Mol Cell Biochem,2018,447175~187.
 
[11] Lefebvre V.Roles and regulation of SOX transcription factors in skeletogenesis.Curr Top Dev Bio,2019,133171~193.
 
[12] Aldaz P,Otaegi-Ugartemendia M,Saenz-Anto1anzas A,et al.SOX9 promotes tumor progression through the axis BMI1-p21CIP.Sci Rep,2020,11357.
 
[13] She ZY,Yang WX.SOX family transcription factors involved in diverse cellular events during development.Eur JCell Biol,2015,94547~563.
 
[14] Bergsland M,Ramsk9ld D,Zaouter C,et al.Sequentially acting Sox transcription factors in neural lineage development.Genes Dev,2011,252453~2464.
 
[15] Micheli L,Ceccarelli M,D'Andrea G,et al.Fluoxetine or Sox2 reactivate proliferation-defective stem and progenitor cells of the adult and aged dentate gyrus.Neuropharmacology,2018,141316~330.
 
[16] Yoshioka N,Asou H,Hisanaga SI,et al.The astrocytic lineage marker calmodulin-regulated spectrin-associated protein 1(Camsap1):Phenotypic heterogeneity of newly born Camsap1-expressing cells in injured mouse brain.J Comp Neurol,2012,5201301~1317.
 
[17] Kuwabara T,Hsieh J,Muotri A,et al.Wnt-mediated activation of Neuro D1 and retro-elements during adult neurogenesis.Nat Neurosci,2009,121097~1105.
 
[18] Shimozaki K,Zhang CL,Suh H,et al.SRY-box-containing gene 2 regulation of nuclear receptor tailless(Tlx)transcription in adult neural stem cells.J Biol Chem,2012,2875969~5978.
 
[19] Andreu-Agullo C,Maurin T,Thompson CB,et al.Ars2maintains neural stem-cell identity through direct transcriptional activation of Sox2.Nature,2011,481195~198.
 
[20] Ehm O,G9ritz C,Covic M,et al.RBPJkappa-dependent signaling is essential for long-term maintenance of neural stem cells in the adult hippocampus.J Neurosci,2010,3013794~13807.
 
[21] Wang TW,Stromberg GP,Whitney JT,et al.Sox3 expression identifies neural progenitors in persistent neonatal and adult mouse forebrain germinative zones.J Comp Neurol,2010,49788~100.
 
[22] Topalovic V,Krstic A,Schwirtlich M,et al.Epigenetic regulation of human SOX3 gene expression during early phases of neural differentiation of NT2/D1 cells.Plos One,2017,12e0184099.
 
[23] Mu L,Berti L,Masserdotti G,et al.Sox C transcription factors are required for neuronal differentiation in adult hippocampal neurogenesis.J Neurosci,2012,323067~3080.
 
[24] Matsuda S,Kuwako K,Okano HJ,et al.Sox21 promotes hippocampal adult neurogenesis via the transcriptional repression of the Hes5 gene.J Neurosci,2012,3212543~12557.
 
[25] Whittington N,Cunningham D,Le TK,et al.Sox21 regulates the progression of neuronal differentiation in a dosedependent manner.Dev Biol,2015,397237~247.
 
[26] Kwan KY,Sestan N,Anton ES.Transcriptional co-regulation of neuronal migration and laminar identity in the neocortex.Development,2012,1391535~1546.
 
[27] Cope EC,Gould E.Adult Neurogenesis,glia,and the extracellular matrix.Cell Stem Cell,2019,24690~705.

推荐文章

在线客服系统