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脑-脾连接调控体液免疫反应

更新时间:2020-11-02 08:25点击:

脾脏是免疫系统的重要组成部分,是适应性免疫细胞发育、成熟和发挥效应功能的重要场所。T淋巴细胞在脾脏白髓区接受来自抗原呈递细胞呈递的抗原物质并被激活增殖,同时B淋巴细胞被T淋巴细胞激活分化为浆细胞,分泌抗原特异性抗体,介导病原体的清除。此前部分研究表明脾脏活动受到交感神经系统的调控,但是人们对于可能支配脾脏的上游脑区以及可能的传导通路知之甚少。2020年4月29日,清华大学祁海教授研究团队同清华大学钟毅、上海科技大学胡霁课题组合作,在《自然》上发表了有关大脑-脾脏连接的研究。
 
在该研究中,研究者对小鼠进行去脾神经手术,随后进行抗原刺激小鼠,结果表明阻断脾神经传导的小鼠与假手术组小鼠相比,其脾浆细胞(SPPC)比例显著降低。由此首次建立了脾神经与B淋巴细胞浆细胞化间的联系。下游机制研究表明乙酰胆碱是这一免疫过程中的关键信号分子,只有表达了含有α9亚基烟碱受体的B淋巴细胞才能响应乙酰胆碱诱导的SPPC增殖过程。而表达胆碱酰基转移酶(Ch AT)的CD4+T淋巴细胞通过响应脾神经释放的去甲肾上腺素并分泌乙酰胆碱,充当脾神经诱导SPPC形成过程中的“中继”细胞。
 
为了追踪调控脾神经的上游中枢神经系统,研究者将表达荧光蛋白的伪狂犬病毒注射至脾脏,逆向追踪发现大脑中的杏仁核中央核(Ce A)和室旁核(PVN)存在显著的荧光信号富集。这两个脑区中的神经细胞群释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH),与机体的应激反应有密切关系。为了确定这些神经元对脾神经及SPPC形成的影响和可能的机制通路,研究中通过光遗传学技术、基因工程、药物干预等多种手段证明Ce A和PVN可通过神经将信号传导至脾神经,诱导SPPC形成。考虑到CRH控制的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴也可以通过释放糖皮质激素进而抑制机体免疫反应,研究人员推测当Ce A、PVN接受到一定强度以上的刺激信号时可能是由HPA轴驱动的激素分泌占主导作用,从而抑制免疫反应;而在这个刺激强度阈值以下则神经传导的作用占主导地位。为了验证这一假设,研究人员设计了引起小鼠恐高应激反应的高架平台站立(EPS)法,即将小鼠置于距地面1.5米,直径为10厘米透明圆盘上。在此基础上对小鼠进行抗原免疫,结果表明小鼠SPPC形成明显增加,抗原特异性抗体Ig G产生相较于对照组高出近70%。而利用捆绑模型造成小鼠高度应激状态下,小鼠糖皮质激素升高,免疫反应受到明显抑制。
 
该研究首次揭示了脑-脾通过神经连接,将外界刺激通过神经信号传导至脾脏,诱导脾脏B淋巴细胞的浆细胞化,进而调控体液免疫,是神经免疫调控领域的重大突破。此外,通过刺激中枢神经信号(适度运动、适度紧张等)可以显著增强B淋巴细胞产生抗体的能力,对于疫苗接种和健康指导等方面具有重要指导意义。

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