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运动干预在抑郁症辅助治疗中的生理机制研究

更新时间:2021-01-07 08:23点击:

  梁丽娟 苏朝霞
  
  
  海南医学院第一临床临床学院心理系 中国医科大学第一附属医院精神医学科
  
  
  摘    要:
  
  
  抑郁症是一种发病率较高的精神类疾病,重症抑郁患者出现自杀行为。运动干预是临床常见的抗抑郁的辅助治疗方法,具有较好的有效性、可行性和可操作性。本文主要从脑源性神经营养因子和免疫炎症因子、基因和代谢路径及大脑结构和功能的变化讨论运动干预在抗抑郁辅助治疗中的作用机制,并对现有的运动干预抑郁症的治疗方法和不足之处进行讨论,为进一步加强运动心理干预研究提供支持。
  
  
  关键词:
  
  
  运动干预 抑郁症 生理机制 辅助治疗
  
  
  抑郁症(Major Depression Disorder)是由各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要特征的一类情感障碍性疾病,临床核心症状主要有心境低落、兴趣丧失及精力缺乏,还常伴有其他生理、行为及认知功能等方面的改变,如自卑、无价值感、心动过速、失眠、食欲下降、行为活动减少、注意力不集中、思维迟缓、反应迟钝、工作效率下降等。多数抑郁症患者存在很多相关的社会影响因素,包括情绪、认知、人际关系等问题,其中与身体运动相关的不良生活方式也可能是抑郁症治疗的重要靶点。临床治疗抑郁症的主要方法包括药物治疗、物理治疗和心理治疗,但长期服用抗精神疾病的药物可能导致集体产生不良反应:如体质量增加、心脏代谢问题、精神运动障碍(静坐不能或迟发性运动障碍)等。其他类型的治疗方法也存在一定的限制性,物理治疗可能受到患者感觉不适及身体是否存在金属类物体而受到限制[如ECT、重复经颅磁刺激(rTMS)];心理治疗需要专业的心理治疗师进行心理咨询和心理治疗,其可获得性可能是影响其推广和应用的重要方面,由于部分抑郁症患者还存在不同程度的病耻感,我国很多的抑郁症患者就诊率相对较低。《柳叶刀》近期的一篇文章重点强调精神心理障碍可能增加身体疾病的患病概率;药物不良反应也可能导致身体健康问题。因此,在精神心理疾病治疗和干预过程中保护身体健康是有必要性和重要意义的[1]。运动干预可在精神疾病的治疗过程中为药物和心理治疗提供重要补充,还可以发挥保护抑郁症患者身体健康的作用,是一种值得提倡的、具有可行性和可操作性的抑郁症辅助治疗方法[2-4]。
  
  
  多数研究结果表明,体育锻炼可以增强认知功能,通过促进神经生长因子等途径保护大脑免受神经退行性疾病的影响。现有对抑郁症状的运动干预形式有很多,整体上可分为有氧运动和无氧运动两大类,具体运动干预形式包括瑜伽、太极、气功、舞蹈、骑单车、短跑、力量训练、综合运动训练等[5-7]。由于个体健康状况和生理基础的差异对运动干预的方案也存在一定的个体差异性,大部分干预方案依据最大耗氧量、呼吸频率、心率最大输出量为基础来选择适当的运动强度,持续时间为3~6个月,2~3次/周。相关研究表明,运动干预有利于降低抑郁症的患病率,缓解与抑郁相关的症状。与不经常锻炼的人相比,经常锻炼的人罹患精神健康障碍的概率更低。服用抗抑郁药物治疗同时进行运动的抑郁症患者的缓解率高于仅用药物治疗的抑郁症患者[8]。多个国家研究的Meta分析结果表明,每周进行150 min中度到剧烈的运动对抑郁发生有保护作用[9];无论运动时程长短,与无运动的抑郁症患者相比,运动组的抑郁症状明显缓解[10-11],甚至以缓解期精神分裂患者为研究对象进行瑜伽运动干预,与无干预的对照组相比,干预组患者的认知功能,如正确率、注意力等方面有显著的即时改善;不同时间点的追踪结果也表明运动干预的延迟效果显著[12-13]。
  
  
  运动的类型、强度及患者的个体因素等都可能是影响运动干预效果的重要因素。考虑患者的个体差异也是运动干预的重要因素,以社区女性为研究对象通过音乐配合有氧运动进行干预,结果显示,哭泣和食欲低下的抑郁症症状有显著改善[14]。以老年人为干预对象进行为期12个月的运动干预,2次/周,与单纯进行健康教育相比,运动干预的老年人抑郁症状有显著缓解[15]。
  
  
  1 资料与方法
  
  
  1.1 资料来源和检索策略
  
  
  资料来源于2020年5月在中国知网、万方、维普等中文数据库和PubMed、Web of science、ScienceDirect等英文数据库中进行检索,检索时限为建库至2020年5月。
  
  
  检索关键词为“运动(Exercise)”“抑郁症(depression)”。中文检索式为运动和抑郁;英文检索式为Exercise、Depression。
  
  
  1.2 文献纳入及排除标准
  
  
  纳入标准:①关于运动与抑郁症的研究,涉及包括大脑、免疫、基因等生理机制;②在学术期刊公开发布并提供有效数据的中英文文献;③文献具有科学性和创新性。排除标准:①重复文献;②低质量、无法获取全文的文献;③非中英文文献。
  
  
  1.3 文献筛选与质量评估
  
  
  由本文的第一作者对文献进行筛选和质量评估。通过阅读文献题目和摘要进行初步筛选;阅读全文进行二次筛选。严格按照纳入及排除标准的要求筛选出符合要求的文献。筛选出的文献由第二作者进行审阅。
  
  
  2 结果
  
  
  2.1 纳入文献基本情况
  
  
  初步检索共获得文献1282篇,最新文献发表于2019年,其中中文文献419篇,英文文献863篇。通过对文献题目、摘要、全文进行阅读,最终纳入文献56篇。
  
  
  2.2 运动通过神经营养因子的调节抑郁
  
  
  源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)是一种神经营养因子,对参与情绪和认知功能的关键脑回路神经元的存活、生长和维持至关重要。运动可以增加全身性BDNF,从而刺激神经和突触可塑性。大量临床和研究表明,重症抑郁症(MDD)和应激动物模型中BDNF都会发生负性改变,动物的BDNF水平和功能改变,可在区域和回路水平上破坏神经可塑性[16-17]。精神疾病的严重程度可能也与BDNF的水平相关,甚至与无自杀倾向的重症抑郁患者相比,有强烈自杀意念的重症抑郁患者的BDNF水平更低[18]。运动干预缓解抑郁相关症状,通过上调BDNF增强和优化关键脑区(如海马)的可塑性,诱导介导抗抑郁作用的海马突触功能重新连接[19],以及增加血清中BNDF的水平发挥抗抑郁的效果[20]。同时运动干预的抗抑郁效果在不同研究小组的结果都表明,运动的抗抑郁辅助治疗效果具有一定的普遍性。对老年抑郁患者进行力量运动(Strengthening exercises,SE)和有氧运动(Aerobic exercises,AE),结果表明与基线抑郁症状相比,干预后老年组不仅抑郁症状显著改善,且在生理水平上BDNF也有显著变化[21]。运动强度也是运动干预对BDNF水平影响的重要因素,基线BDNF水平在抑郁症患者与对照组之间无显著性差异(P>0.05),以运动负荷作为自变量,进行逐步增加运动负荷直到心率达到(125±5)bpm,对运动过程中男性和女性抑郁症患者的BDNF进行追踪研究,结果显示运动负荷增加对应的实验组BDNF水平均显著升高[15]。多数运动干预研究都采用多次运动的长程干预方式,但短程的运动抗抑郁效果研究进行30 min的短时间运动干预也会引起抑郁症患者BDNF水平的显著变化[24]。为进一步研究BDNF在抗抑郁中的作用,以干预前BDNF水平作为自变量,考查不同的BDNF水平(低于25%为低水平组,高于75%为高水平组)是否会影响运动干预的效果,结果表明,与低水平的BDNF被试相比,BDNF水平高的干预组抑郁得分显著下降[23]。以女性重症抑郁患者为研究对象,最大能量的运动以最大耗氧量为客观标准(mL/min)进行运动干预的研究表明,抑郁症患者汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分与BDNF血清浓度显著相关,进一步回归分析结果表明其能够解释症状22%的变异[22]。
  
  
  动物实验结果表明,与无运动干预大鼠组相比,自主运动(每天进行转轮运动)大鼠克服了压力应激产生BDNF蛋白的下降,大鼠海马BDNF的蛋白水平在不同时间点测量结果没有受到压力应激操作的影响,运动干预组大鼠的BDNF蛋白表达明显更高;进一步的研究中去除动物的肾上腺,运动仍然可以上调BDNF蛋白的水平[24]。动物实验对比了药物治疗与运动干预治疗的干预机制,结果表明运动性或药理治疗都可以诱导海马区域BDNF表达,即运动辅助抗抑郁治疗与药物治疗抗抑郁存在相似的干预机制[25-26]。
  
  
  2.3 运动通过免疫炎症因子调节抑郁
  
  
  抑郁症相关的精神病理学研究结果表明,抑郁症可能导致免疫炎症因子功能异常,运动干预可以减少神经炎症,上调神经营养生长因子,增强髓鞘化,并能防止认知功能衰退[27]。大部分对抑郁症患者的运动干预表明,运动干预抗抑郁的免疫炎症因子水平的变化,包括肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor alpha,TNF)、白介素6(Interleukin-6,IL-6)及C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)[14,20]。动物模型结果表明,抑郁大鼠IL-18功能失常,IL-18缺乏导致海马线粒体变性,尤其是齿状回突触前终末,导致海马齿状回的神经发生和成熟受到抑制[28]。相关研究还表明,个体前期的免疫炎症因子水平也可能影响运动干预的效果,IL-1的变化与抑郁症状变化呈显著正相关,且低水平的促炎细胞因子TNF-α水平相比,较高基线水平的TNF-α干预组的患者表现出抑郁症状的更大程度缓解,即高TNF-a水平可能预测运动治疗的更好结果[28-29]。同时运动辅助干预抑郁症的同时对免疫炎症因素的影响可能还受到运动强度的影响,中等强度的运动除改善抑郁症症状外,同样也增加TNF-α水平。因此,相对于高强度的运动,中等强度的运动干预可能是最优方案[30]。
  
  
  有氧运动干预后3个月的追踪研究结果表明,免疫炎症因子作为运动干预抑郁症的生物标记可能与不同的抑郁症状改善相关,如抑郁症相关的失眠症状的改善与高敏C反应蛋白相关[32],且C反应蛋白与背内侧前额叶和全脑的功能联系存在显著负相关[32]。与单一的使用认知行为(Ccognitive-behavioral therapy,CBT)进行抑郁症治疗相比,运动干预与认知行为治疗(Cognitive-behavioral therapy-exercise,CBT-E)结合相关的多项免疫炎症因子变化更加显著,如IL-10水平升高、C反应蛋白下降[33]。
  
  
  2.4 运动通过基因和代谢调节
  
  
  运动诱导的多数基因与神经可塑性和突触结构有关,其他由运动调控的基因包括与免疫功能、新陈代谢、抗衰老、蛋白质加工和转录调控相关的基因。运动对神经可塑性的作用通过影响海马BDNF的表达实现基因调控,由此引起大脑的结构变化,包括大脑血管供血、神经元结构及神经发育等方面,一方面,运动通过血脑屏障的直接途径促进海马区域的BDNF和其他神经可塑性基因的表达实现基因调控;另一方面,促进激素和胰岛素样生长因子(IGF-1)促进海马中神经营养因子BNDF增加或其他神经可塑性基因的上升达到基因调控的目的[34-35]。
  
  
  基因作为高危影响因素可能不能直接预测抑郁症状,但是却可能通过提高BNDF水平间接影响运动干预抑郁的效果[36]。以晚期抑郁症患者为研究对象的结果表明,至少有3种基因与抑郁相关,包括神经营养因子BDNF的Met等位基因;参与髓鞘修复和Aβ代谢(APOE-e4)和5-羟色胺转运蛋白的短链基因(SLC6A4)[37]。另一项荟萃分析发现,Met等位基因显著减缓压力生活事件对MDD风险的影响,表明Met载体对不良生活更敏感[38]。与携带MET等位基因的中等和重症抑郁症患者相比,携带Met等位基因的轻度抑郁症状患者由于其对应血清中BNDF成熟水平更高,对身体运动的处理效应效果更明显[39]。相关研究通过进一步动物实验结果也表明Met基因型的大鼠BDNF在海马神经元树突中的异常分布[40]。动物实验模型还将运动干预的与抗抑郁药物治疗的效果进行了比较,结果显示,运动干预和抗抑郁治疗都增强并加速了大鼠海马BDNF mRNA信号的转录,即运动干预机制与抗抑郁治疗的机制和效果是趋同的[26]。
  
  
  精神疾病可能也存在代谢紊乱等问题,免疫功能异常以及脑功能和结构异常,通过这些路径由此影响精神疾病的发病,康复和治疗。运动可以通过调节糖皮质激素有利于认知、情绪和大脑,同时也可以通过改善应对方式、改善认知促进大脑的结构和功能的改变,达到抗抑郁的效果。慢性运动可以预防或逆转抑郁,改善认知,促进大脑的结构和功能可塑性;增加内侧前额叶皮质多巴胺的释放。虽然压力和运动都能升高基底糖皮质激素水平,但慢性运动使基础和应激反应的多巴胺(DA)水平下降,而慢性应激则使DA升高。内侧前额叶(mPFC)提供对HPA轴对应激反应的负反馈调节。因此,慢性运动减少对压力应激的反应,而慢性压力增强应激反应[41]。
  
  
  2.5 运动通过大脑结构和功能调节抑郁
  
  
  运动也可以通过大脑神经可塑性辅助抑郁症治疗,在胰岛素生长因子-1(Insulin growth factor-1,IGF-1)、脑源性神经生长因子和血管内皮因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)协同作用调节对大脑的运动运动诱导生长因子连接,依赖的认知、突触可塑性、神经发生和血管功能的发挥调节作用[38]。现有的大部分研究都认为抑郁症可能会导致大脑的结构和功能的改变,包括白质异常、灰质体积海马体积、扣带回、前额叶等结构的变化都与抑郁症的严重程度相关[42-47]。相关研究表明,运动干预抑郁症还可以降低认知能力下降的风险,降低代谢紊乱导致的脑功能失常和神经退行性的风险,炎症因子也会因为运动而减少[42]。以老年人为研究对象进行运动干预,结果显示,身体运动不仅改善老年人的情绪状态和认知功能,同时相关分析还表明,灰质的体积增加与身体活动显著相关[48],运动干预组双侧前脑岛的静息脑功能联系的增强与记忆商数的存在显著正相关[49]。动物实验的结果同样也支持运动干预通过改变大脑的功能和结构来实现抗抑郁的效果。相关跑步运动干预实验结果表明,实验组大鼠与控制组相比,海马区域的形态学差异显著,基因表达也存在差异,跑步运动可以通过海马的细胞增殖达到抗抑郁的效果[50]。
  
  
  3 讨论
  
  
  运动干预在抗抑郁治疗中具有一定的辅助效果,同时也可能是另外两种治疗方法局限性的重要补充。运动干预对抑郁症不同的症状有效。相关研究表明,瑜伽干预有利于认知功能的提高和改善,而认知功能的改变与抑郁症状及失眠症状都存在相关[31]。相关研究表明,运动干预在缓解抑郁症状的同时对自我评价、社会支持、自我效能等心理因素有显著改善[51],且对抑郁共病的其他身体症状,尤其心肺功能有显著改善作用[52]。
  
  
  现有运动干预的研究中虽然也使用了单盲甚至双盲实验,但运动对抑郁症干预的安慰剂效应仍然存在。抑郁症的症状包括很多方面,运动方式也具有多样性,运动干预的效果影响因素也非常多,运动对抑郁症治疗的症状问题仍是值得进一步探讨的问题。精神疾病患者对不同的运动强度可能存在不同的耐受性。对双向障碍患者进行运动干预的研究发现,对低强度运动干预精神疾病组与健康组感受性不存在差异,但健康组对高强度的运动耐受性更好[53]。运动的时间过程也是重要的影响因素。纵向研究表明,与没参加体育活动相比,完成体育活动1年以上的青少年心理健康水平更高;进一步的追踪结果表明,运动时间范围越长,运动干预对心理健康水平的相关越高[54]。运动的类型和强度是在抑郁症辅助治疗中需要考虑的重要因素。相关研究表明,中等强度的运动在症状学和生理机制上有利于发挥运动干预的抗抑郁作用,但高强度运动干预的抗抑郁效果可能还处在一定争议[14],甚至相关研究表明,中等强度的运动干预可降低促炎细胞因子水平相比,高强度的运动却增加TNF-α和IL-6水平[21]。
  
  
  现有运动干预的研究中虽然也使用了单盲甚至双盲实验,但运动对抑郁症干预的安慰剂效应仍然存在。因此,运动干预作为抗抑郁的非药物治疗手段在抑郁症辅助治疗中确实有效,但由于在所包括的大多数研究中存在非随机设计和其他方法的缺陷,因此在实际应用过程中必须考虑各方面因素,谨慎对待这些结果。
  
  
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