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胰岛素受体底物蛋白家族的结构与功能研究进展

更新时间:2021-03-31 08:35点击:

摘    要:
胰岛素受体底物蛋白家族(insulin receptor substrate,IRS)具有衔接蛋白功能,可通过结合于跨膜受体而协调胞外信号向胞内的传递,进而激活PI3K/Akt和MAPK这两条经典的信号通路,从而调节细胞生长、增殖、代谢和存活等生物学过程。研究显示,IRS蛋白的表达水平或功能异常常与肿瘤、糖尿病和心血管疾病的发生发展密切相关。本文就IRS蛋白结构、在信号传导过程中的调控作用及其对肿瘤、糖尿病和心血管疾病发生发展的影响进行综述。
 
关键词:
IRS蛋白家族 糖尿病 肿瘤 心血管疾病
 
Research progress in the structure and functions of IRS proteins
LI Qian ZHANG Na XU Tian-Rui
胰岛素受体底物(IRS)蛋白是一类胞质蛋白家族,有6个家族成员(IRS1-6)。作为衔接蛋白,IRS可通过结合跨膜受体及协调细胞信号由胞外向胞内传递,从而调节细胞生长、代谢、存活和增殖等生物学过程[1]。IRS-1是IRS蛋白家族中第一个被鉴定和克隆的成员。研究人员在小鼠中敲除IRS-1基因后发现依旧存在能够响应胰岛素刺激的蛋白,并将该蛋白命名为IRS-2。IRS-1和IRS-2分布广泛,在所检测的组织和细胞中均能检测到IRS-1和IRS-2的表达。而在人类中并未发现IRS-3基因。IRS-4的表达局限于肾、脑、肝脏及胸腺等组织器官。IRS-5和IRS-6,也被分别称为接头蛋白4(DOK-4)和接头蛋白5 (DOK-5)。IRS蛋白虽然不具备激酶或其他内源性酶的活性,但是其能够作为接头蛋白参与信号复合物的形成。IRS蛋白家族的N-末端区域高度同源,其中包含两个参与受体募集的保守结构域:PH结构域(pleckstrin homology domain,PH)和磷酸酪氨酸结合结构域(phosphotyrosine binding domain,PTB)。PH结构域参与蛋白和蛋白之间的相互作用从而募集位于质膜中的受体和磷脂蛋白。PTB结构域含有酪氨酸残基,该残基能识别已活化受体中的天冬酰胺-脯氨酸-谷氨酸-磷酸酪氨酸(NPEpY)序列。IRS蛋白的C末端区域中包含多个酪氨酸磷酸化位点,当这些位点被磷酸化时,IRS蛋白可以与各种含有Src同源结构域2(SH2)的蛋白结合,其中包括如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K),生长因子受体结合蛋白2 (growth factor receptor-bound protein 2,Grb2),蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2),从而激活多种信号通路,特别是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/protein kinase B(Akt),PI3K/Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路[2]。正是由于IRS蛋白家族在上述经典信号通路中的重要作用,使其在糖尿病及肿瘤等疾病的发生发展中所扮演的角色备受关注。本文主要对IRS蛋白家族的结构,在信号传导中的作用,对糖尿病和肿瘤等疾病发生发展中的影响以及其作为潜在治疗靶点的临床研究进展等方面作一综述。
 
一、IRS蛋白家族结构
IRS蛋白家族具有相似的结构,它们的N-末端均具有两个主要功能结构域:PH结构域和PTB结构域。IRS-1、2及4的C-末端区域还有多个酪氨酸磷酸化位点,这些位点能够募集具有SH2结构域的蛋白质,包括PI3K、Grb2、SHP2 (图1)。除了上述蛋白外,不同的IRS蛋白家族还能募集各自相应的蛋白[2]。
 
(一) IRS-1蛋白的结构
IRS-1是最早被发现的,也是IRS蛋白家族最经典的成员,其主要存在于细胞质。人类IRS-1基因位于2号染色体q36-37,由1242个氨基酸残基构成,其中包含21个酪氨酸磷酸化位点,这些磷酸化位点除能募集PI3K、Grb2、SHP2外,还能募集Nck分子和非受体酪氨酸激酶Fyn等(图1)[3]。
 
(二) IRS-2蛋白的结构
在IRS-1被敲除后发现还有其它胰岛素受体底物蛋白存在,将其cDNA克隆后,发现是一个比IRS-1要多100多个氨基酸残基的蛋白分子,即IRS-2。人类的IRS-2基因位于13号染色体q34,由1338个氨基酸残基构成,包含22个潜在的酪氨酸磷酸化位点,这些磷酸化位点除能募集PI3K、Grb2、SHP2外,还能募集酪氨酸激酶Csk和磷脂酶Cγ(PLCγ)(图1)。虽然IRS-1和IRS-2氨基酸全序列相似性只有43%,但它们PH和PTB结构域的氨基酸序列的相似性分别为65%和75%,该特征可能决定了IRS-1和IRS-2在调控细胞信号传导过程中具有相同的作用。
 
(三) IRS-4蛋白的结构
IRS-4首次是在人胚肾细胞系(HEK293)中被发现,其由1257个氨基酸残基构成,主要表达于脑,肾,胸腺和肝脏等组织器官,大部分定位于细胞膜中。虽然IRS-4与IRS-1和IRS-2的氨基酸序列相似性分别只有27%和29%,但是它们的PH和PTB结构域保持高度的相似性。IRS-4拥有典型的胰岛素受体底物家族的分子结构,即PH、PTB和C末端结构域。IRS-4包含12个潜在的酪氨酸磷酸化位点,其中7个酪氨酸磷酸化位点可与含有SH2同源结构域的PI3K的调节亚基p85结合,有1个酪氨酸磷酸化位点可与Grb-2的SH2同源结构域结合,其它的磷酸化位点则与SHP2或PLCγ的N末端结构域相结合(图1)[4]。
 
(四) IRS其他家族成员的结构
IRS-3基因最初是在大鼠的脂肪细胞中被检测到的,但未能在人类基因组中发现该基因,故本文不做深入探讨。IRS-5和IRS-6于2003年由Cai等通过Northern分析发现,发现的时间比较晚,未能对其进一步研究,因此对它们功能的挖掘并不十分深入。IRS-5和IRS-6虽然作为胰岛素受体底物蛋白家族,且存在PH、PTB和C末端结构域,但是它们的氨基酸序列长度明显短于其它IRS家族成员。IRS-5由326个氨基酸残基构成,且只有5个酪氨酸磷酸化位点;IRS-6由306个氨基酸残基构成,只有3个酪氨酸磷酸化位点。IRS-5和IRS-6与胰岛素受体结合能力较弱,不能参与PI3K/Akt信号通路中的信号传递,但是它们能介导由胰岛素引起的促有丝分裂[5]。
 
图1 IRS蛋白家族的结构特征
 
二、IRS蛋白家族对细胞信号传导的调节作用
(一) IRS蛋白共有的信号调控机制
IRS蛋白在葡萄糖代谢,蛋白质合成,细胞存活,生长和转化等众多生物学过程中发挥着重要作用。IRS1和IRS2在人体内广泛表达,在IRS蛋白家族中它们的功能被研究的最为透彻。IRS4的表达仅限于胸腺,脑,肾和肺等组织器官。IRS5和IRS6也仅在有限的组织表达,它们的C-端明显短于其它IRS蛋白家族的C-端,目前对其功能还不甚了解。
 
所有IRS蛋白在N-末端均有PH和PTB结构域,可介导与胰岛素或胰岛素样生长因子-1 (IGF-I)受体激酶的特异性相互作用,而C-末端的一组酪氨酸磷酸化残基作为开关,以募集和调节下游各种信号蛋白如PI3K、Grb2和SHP2等。这些IRS信号元件对细胞功能有重要调控作用(图2和图3)。
 
IRS依赖性信号传导途径的激活对于细胞稳态是至关重要的。肽配体如胰岛素或胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)的存在能激活其受体的内在酪氨酸激酶活性。胰岛素或IGF-1一旦结合于胰岛素受体(IR),IR的自身酪氨酸蛋白激酶活性被激活,激活的IR不仅使自身β亚基膜内部的酪氨酸残基磷酸化,从而提高其酪氨酸蛋白激酶活性,还使其膜内底物IRS的酪氨酸残基磷酸化。IRS酪氨酸磷酸化为下游的信号传导蛋白提供了一个高亲和力的结合位点,从而募集下游含有SH2功能域的信号分子与之结合,进而激活细胞内的两条信号通路MAPK及PI3K/Akt信号通路(图2和图3)[6]。IRS也能激活其他非受体酪氨酸激酶如JAK2激酶,活化的JAK2又可磷酸化信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT),进而提高STAT的促转录活性(图3)。
 
在IRS介导的MAPK信号通路活化过程中涉及的蛋白或激酶主要有Grb2、SOS (son of sevenless)、Ras和MAPK等。活化的IR和IRS含有锚定位点用于结合Grb2的SH2结构域,而Grb2氨基端的SH3结构域可结合SOS的脯氨酸富集区。SOS是一种鸟苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF),它可催化Ras从GDP-Ras非活化状态转变为GTP-Ras活化状态,以激活MAPK信号通路,活化的MAPK信号通路可促进细胞增殖和分化等[7]。此外,MAPK信号通路还可通过作用于转录因子ETS-1来提高IR的表达水平,以调控胰岛素的敏感性和血糖的稳定[8]。如前所述,IRS蛋白可结合其它接头蛋白如Nck、Crk或Fyn激酶,也导致MAPK和PI3K/Akt信号通路激活(图2)。
 
图2 IRS蛋白家族介导的IR信号活化MAPK信号通路机制
 
关于PI3K/Akt信号传导途径,PI3K是由催化亚基(p110)和调节亚基(p85)所组成的二聚体,IRS蛋白的C末端区域含有几个YMXM基序,其在磷酸化时与PI3K调节亚基p85的SH2结构域结合进而激活催化亚基p110,后者可使磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)转变为第二信使磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)。PIP3可募集Akt至细胞膜并被磷酸化而活化。活化的Akt继而可磷酸化一系列底物蛋白,这些底物包括m TORC1、FOXO、AS160、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)、鼠双微体2 (murine double minute 2,mdm2)、细胞周期抑制因子p21Cip1/WAF1/p27Kip1、凋亡相关蛋白(Bax、Bad和caspase 9)、IκB激酶(IκB kinase,IKK)和内皮细胞一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)等[7](图3)。其中Akt磷酸化GSK3β后,可使GSK3β失活,从而导致糖原合酶活性增加及肝脏糖原浓度增加。关于Akt对其其它底物功能的调控作用将在后文详细阐述。
 
在JAK2/STAT信号传导过程中,IRS蛋白结合并活化JAK2激酶,后者又可磷酸化STAT,磷酸化的STAT从胞质转移到细胞核,入核后的磷酸化STAT形成二聚体并结合到靶基因启动子的特定DNA序列上,从而促进该基因的达,最终影响细胞生长、分化及死亡等细胞基本功能(图3)。
 
 
 
图3 IRS蛋白家族介导的IR信号活化PI3K/Akt信号通路机制
 
(二) IRS蛋白家族不同的信号调节机制
尽管IRS蛋白序列高度同源并且具有许多相似的酪氨酸磷酸化基序,但对IRS基因敲除小鼠和敲除细胞系的研究表明,几种经典IRS蛋白在功能上具有互补作用。此外,因结构并非完全相同,每种IRS蛋白又具有其特定的功能。与IRS-1相比,在IRS-2序列中间还含有一个近200个氨基酸的独特区域,此独特区域可与胰岛素受体β亚基激酶调控环路连接结构域(KRLB)发生相互作用,这很可能是导致IRS-2功能特异性的原因。IRS-1缺失能够使小鼠产生胰岛素抵抗,但不能发展为糖尿病。相反,IRS-2缺失的小鼠发展为葡萄糖耐量受损和糖尿病。在人体骨骼肌中,IRS-1和IRS-2协调骨骼肌的生长和代谢,其中IRS-1主要参与细胞分化和葡萄糖代谢,而IRS-2主要与MAPK信号通路激活和脂质代谢有关[9]。与IRS2相比,IRS1与几种含有SH2结构域蛋白包括Grb2,衔接蛋白Crk和PLCγ亲和力较高。此外,作为IRS-PI3K/Akt信号通路下游效应蛋白的蛋白激酶C (protein kinase C),其对不同IRS亚型的磷酸化能力也有所不同。如PKC-ζ和PKC-λ可通过磷酸化IRS1而非IRS2来实现对IRS-PI3K/Akt通路的负反馈调控。不同的IRS蛋白在细胞内的定位也不同,如IRS1主要定位于细胞内膜系统,而IRS2主要定位于胞质。也有研究结果显示,与IRS1相比,IRS2更易被去磷酸化,所以其激活PI3K的时间也较为短暂,而激活时间的差异可能有助于IRS1和IRS2在细胞信号传导过程中发挥不同的作用。此外,IRS2在结构上与其他IRS蛋白不同,因为它具有与胰岛素受体β亚基激酶调控环路连接结构域(KRLB)特异性相互作用的独特区域(氨基酸591-738之间),该独特区域可能与IRS2信号传导的特异性有关。在IRS-2与胰岛素受体相互作用中KRLB结构域是IRS-2与胰岛素受体的主要锚点,而PTB结构域仅具有稳定作用。
 
三、IRS蛋白家族对糖尿病、肿瘤等疾病发生发展的影响及作用机制
(一) IRS蛋白家族对糖尿病发生发展的影响
糖尿病是全球最常见的慢性病之一,而导致糖尿病的因素较多,其中胰腺β细胞功能障碍最为常见。胰腺胰岛β细胞分泌的胰岛素是最强大的合成代谢激素,其通过胰岛素信号通路的激活来实现对葡萄糖,脂质和氨基酸的代谢调节。IR是四聚体复合物,由两个细胞外α亚基和两个跨膜β亚基组成,它们通过二硫键共价连接。胰岛素与α-亚基的结合导致IR构象改变,导致β-亚基酪氨酸激酶活性的激活,而β亚基Y972的磷酸化产生NPXpY基序,该基序对于IRS的识别和结合至关重要。而IRS蛋白是胰岛素依赖性葡萄糖代谢调节中的主要介质。IRS通过PH、PTB和KRLB结构域与IR结合。IRβ引起的IRS酪氨酸磷酸化,使IRS可募集包含SH2结构域的胞内分子,并激活PI3K/AKT信号通路。IRS依赖的PI3K/Akt信号通路对血糖的调控主要表现为促进葡糖糖的摄取及利用。IRS介导的Akt活化可磷酸化Rab的GTP酶活化蛋白(GTPase-acivating protein,GAP) AS160,并抑制AS160的GTP酶活性,从而使Rab处于GTP结合的活化状态。活化的GTP-Rab又可促进葡糖糖转运蛋白4 (glucose transporter 4,GLUT4)从核周定位于细胞膜,从而促进细胞对葡糖糖的摄取。在葡糖糖利用方面,IRS介导的PI3K/Akt信号通路可通过雷帕霉素靶蛋白复合体1 (mammalian target of rapamycin complex 1,mT ORC1)和转录因子FOXO (forkhead box transcription factor)调控代谢通路相关基因的表达[10](图3)。
 
在IRS介导的Akt活化条件下,m TORC1可提高转录因子缺氧诱导因子1 (hypoxia inducible factor1,HIF-1)及SREBP1C (sterol regulatory elementbinding protein 1)的表达水平,HIF-1和SREBP1C又可促进与糖利用相关基因的表达[11]。而转录因子FOXO的作用相反,其可促进糖异生相关基因的表达,而对葡萄糖利用相关基因表达起负性调控作用,如抑制编码糖酵解、磷酸戊糖途径及脂肪合成相关酶的基因表达[12]。FOXO在被Akt磷酸化后,磷酸化的FOXO不能进入细胞核,所以IRS介导的PI3K/Akt可抑制FOXO在葡糖糖利用方面的负性调控作用[13]。
 
IRS对代谢稳态的调控还表现在其下游信号分子对IRS的负反馈作用,进而可使IRS失活或被蛋白酶体降解。如在m TORC1和P70S6K激酶负反馈作用下,使IRS1第302和307位点丝氨酸磷酸化,从而干扰IRS1与IR的结合,抑制PI3K/Akt信号通路的活化[14]。此外,m TORC1和P70S6K激酶介导的IRS磷酸化,也易使IRS被泛素化及蛋白酶体降解[15](图3)。该负反馈作用可限制胰岛素信号传导通路及维持血糖稳态,其调节异常将会导致胰岛素抵抗及糖尿病,如炎症因子TNF-α可通过JNK介导的IRS 307位点丝氨酸磷酸化而使IRS1失活,从而引起胰岛素抵抗和糖尿病的发生[15]。
 
当然激活的IRS也能通过结合Grb-2导致下游MAPK信号通路的激活,最终激活转录因子,调节基因表达,影响胰岛β细胞生长、增殖和存活[16]。
 
(二) IRS蛋白家族对肿瘤发生发展的影响
癌症发生是一个复杂过程。正常细胞需经历多种遗传改变才能出现无限增殖,侵袭和转移等癌细胞特征。恶性转化的过程可以分为多个步骤:发生(转变为癌细胞不可逆一步),增殖(刺激癌细胞的生长)和迁移(促进细胞发展出更具侵略性的表型)。影响这一途径一个或多个步骤的因素与癌症的发生发展密切相关。糖尿病可能通过几种机制影响肿瘤的形成过程,包括高胰岛素血症,高血糖症等[17]。在高胰岛素血症中胰岛素受体与其配体相互作用后,多个信号通路被激活,这些信号通路可能会刺激多种癌症表型,包括增殖、侵袭和转移能力的增强及凋亡的抑制,从而促进多种类型肿瘤如乳腺癌、结直肠癌和造血系统恶性肿瘤的发生发展。许多癌症依赖糖酵解获取能量,对葡萄糖的需求很高,因为糖酵解产生的ATP比氧化磷酸化所需的葡萄糖要多得多,而较高的血糖水平为癌症的发展提供能量来源。
 
IRS介导的PI3K/AKT通路活化对肿瘤发生发展的影响主要表现在其可抑制肿瘤细胞的凋亡和促进肿瘤细胞的生长,该作用机制在乳腺癌中被研究的最为透彻。如前所述,Akt可磷酸化mdm2、细胞周期抑制因子p21Cip1/WAF1/p27Kip1、凋亡相关蛋白(Bax、Bad和caspase 9)和IKK等[7]。mdm2被Akt磷酸化后,可抑制p53介导的乳腺癌细胞凋亡并促进乳腺肿瘤的发生[18](图3)。Bad是促凋亡因子,其可和抗凋亡蛋白Bcl-xL形成异二聚体并抑制Bcl-xL抗凋亡活性。当Bad被Akt磷酸后,将干扰Bad和Bcl-xL异二聚体的形成,解除Bad对Bcl-xL抗凋亡活性的抑制。Caspase 9属于促凋亡蛋白酶,当其被Akt磷酸化后可抑制其催化活性,也即抑制caspase 9的促凋亡功能。所以,IRS介导的Akt活化可通过抑制Bad和caspase 9的功能,从而抑制乳腺癌细胞的凋亡[7]。Akt对细胞周期抑制因子p21Cip1/WAF1/p27Kip1的磷酸化,可使这些细胞周期抑制因子无法进入细胞核而滞留于胞质,解除它们对细胞周期进展的负调控作用,从而抑制肿瘤细胞的凋亡和促进肿瘤细胞的增殖[7]。Akt还可通过磷酸化IKK而增强转录因子NFκB的活性,导致细胞的恶性转变。PTEN (phosphatase and tensinhomologdeleted on chromosome ten)是PI3K/Akt通路的主要负性调控因子,其可使PIP3去磷酸化,从而限制PI3K/Akt通路的过度活化,在乳腺癌中有超过70%的患者因PTEN基因突变而失活[19]。在MAPK信号通路中,激活的IRS也能通过结合Grb-2导致下游Ras、Raf活化,从而激活ERK1/2,磷酸化的ERK1/2进入细胞核,激活转录因子,调节基因表达,最终促进细胞增殖和恶性转化[20]。
 
IRS1/2在原发性结直肠癌(CRC)中高表达,高表达的IRS1/2可通过激活PI3K/AKT及MAKP途径,从而促进CRC存活,增殖,分化和代谢反应[21]。IRS-2是肝脏中胰岛素信号传导的主要效应蛋白,能在肝癌病变初期及肿瘤结节中检测到IRS-2的过表达,且在肿瘤结节中表达水平更高。在Hep3B (人肝癌细胞)中证实了IRS-2的功能,其中IGF-2诱导IRS-2的酪氨酸磷酸化以及IRS-2与PI3K的结合,进而激活PI3K/AKT信号通路,从而促进Hep3B细胞的增殖、凋亡和迁移,IRS-2表达的下调可诱导Hep3B细胞凋亡的发生。此外,最近的研究发现IRS功能异常亦与造血系统恶性肿瘤的发生发展密切相关[1]。如慢性髓性白血病,其最主要特征为可在几乎所有患者的白血病细胞中均能检测到BCR-ABL1基因融合,该融合基因可表达持续异常活化的BCR-ABL1受体酪氨酸激酶。在白血病细胞中,IRS-1与BCR-ABL1相结合并被持续磷酸化,其下游PI3K/Akt和MAPK信号通路亦呈异常活化状态。当用伊马替尼(imatinib)又称格列卫处理该细胞,可抑制BCR-ABL1和IRS-1间的相互作用,从而抑制下游信号通路的活化。
 
(三) IRS蛋白家族与心血管疾病发生的关系
众所周知,糖尿病可增加心血管疾病的患病风险,糖尿病患者患中风、心绞痛、心肌梗塞和心力衰竭的风险大约是正常人的两倍。已经证实,对糖尿病患者的血糖进行强化控制可以使中风,心脏病发作或死亡的风险降低57%。心脏是依赖胰岛素的能量消耗器官,IRS1/2是胰岛素和胰岛素样生长因子1(IGF-1)信号的主要介导蛋白,负责心肌能量的供给及结构和功能的维持[22]。
 
胰岛素对血管内皮细胞的作用主要由两条信号通路介导,分别是IRS/PI3K/Akt信号通路和IRS/Grb/MAPK信号通路[23]。胰岛素对IRS/PI3K/Akt的激活主要产生抗动脉粥样硬化作用,该途径可诱导内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)的激活,同时促进血红素氧合酶-1 (HO-1)表达,抑制血管内皮生长因子(VEGF)及血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)的生成。其中eNOS激活后促进NO的产生,NO能够降低血压及血脂并具有保护血管内皮的作用,HO-1通过抗氧化发挥抗动脉粥样硬化的作用;而VEGF能够促进新血管的生成,VCAM-1的表达能够损伤血管内皮,二者能够加速动脉粥样硬化,因此对eNOS及HO-1的促进,对VEGF及VCAM-1的抑制能够产生抗动脉粥样硬化作用[24]。而在高胰岛素血症和胰岛素抵抗的情况下,IRS-1和PI3K/Akt信号通路功能受损可导致葡萄糖利用和糖原合成出现显著障碍。此时eNOS也处于非活化状态,从而导致NO合成减少,引起内皮细胞功能障碍,并加速动脉粥样硬化的进展。
 
胰岛素对IRS/Grb-2/MAPK途径的激活介导内皮素-1 (ET-1)和纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1)的表达,其中ET-1的表达造成血管持续收缩,进而损伤血管内皮,同理PAI-1抑制纤溶酶原激活剂,影响纤溶系统,导致纤维蛋白沉淀消除减少,这些改变对动脉粥样硬化的发生及发展均具有促进作用[25]。
 
四、结语与展望
IRS蛋白在介导胰岛素、IGF-1和IR功能方面发挥着重要作用,是胰岛素信号传导通路的关键节点蛋白。在IRS介导下胰岛素信号可分别活化PI3K/Akt和Ras/MAPK两条信号通路,从而调控细胞增殖、分化、代谢及凋亡等诸多生物学过程。这两条通路是细胞的经典信号通路,它们有数个调控节点,与其它信号通路存在交互调控作用(cross talk)。这使得胰岛素信号传导系统变得异常复杂,该复杂性也反映了胰岛素信号系统的功能多样性。
 
目前已知,该系统功能失调常与糖尿病、肿瘤和心血管疾病等的发生发展密切相关。许多研究工作正在致力于筛选和开发抑制胰岛素信号通路的化合物,以用于上述疾病的治疗。如NT157,它是一种小分子化合物,特异性的IRS1/2抑制剂。其可通过结合于IR并诱导IR发生构象变化,从而使IRS1/2从IR上解离并导致IRS1/2被蛋白酶体降解,进而阻断了胰岛素信号通路的传导[26]。临床前研究表明,NT157对多种肿瘤细胞的增殖、生长和恶性转变等均表现出较强的抑制作用[27]。由于胰岛素信号传导系统的复杂性,该系统的调控机制及其在糖尿病、肿瘤和心血管疾病等发生发展过程中的作用机制尚未被完全认识,对IRS蛋白功能及胰岛素信号传导系统的全面认识将会为上述疾病的诊断和治疗提供理论依据和潜在的治疗靶标。
 
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