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基于网络药理学和分子对接方法探讨雷公藤对狼疮性肾炎的效毒作用机制

更新时间:2021-10-09 08:25点击:

  摘    要:
  
  目的 基于网络药理学和分子对接方法探讨雷公藤治疗狼疮性肾炎的效毒作用机制。方法 通过TCMSP、Uniprot、STITCH等数据库查询雷公藤的化合物分子及其主要靶点,并与狼疮性肾炎相关基因做对比,获得药物靶点与疾病相关的共有基因,构建药物与疾病之间的网络关系。通过String数据库获取潜在作用靶标之间的相互作用关系,利用Cytoscape软件构建中药-成分-疾病网络。运用Clusterprofiler程序分别进行GO基因富集分析和KEGG通路富集分析。结果 从雷公藤中筛选得到44个候选活性成分,包括雷公藤甲素、雷公藤多苷、雷公藤红素等;潜在作用靶标228个,其中治疗靶标152个,毒性靶标76个。GO富集分析结果显示,治疗靶标主要与细菌来源分子的反应(response to molecule of bacterial origin)、对脂多糖的反应(responsetolipopolysaccharide)、胞浆钙离子浓度的正调控(positiveregulationofcytosoliccalciumion concentration)等有关。治疗狼疮性肾炎的相关基因参与通路共125条,具有潜在不良反应的相关基因通路共130条。分子对接结果表明,5α-benzoyl-4α-hydroxy-1β, 8α-dinicotinoyl-dihydro-agarofuran、triptofordin B1、triptofordinine A2与SYK有较好的结合性。结论 基于网络药理学方法和分子对接挖掘雷公藤对狼疮性肾炎治疗靶点和毒性靶点、治疗作用通路和毒性作用通路,为研究雷公藤对狼疮性肾炎效毒作用机制提供了新的研究方法。
  
  关键词:
  
  雷公藤 狼疮性肾炎 网络药理学 分子对接 雷公藤甲素
  
  Study on the mechanism of toxic effect of Tripterygium wilfordii on lupus nephritis based on network pharmacology and molecular docking
  
  BAO Jun-li LI Wei PENG Kun-ming ZHENG Yi HUANG Pei-dong
  
  Medical College of Qinghai University; University of Chinese Academy of Sciences Shenzhen Hospital; The Second Clinical Medical College,Yunnan University of Chinese Medicine;
  
  Abstract:
  
  Objective To explore the possible mechanism of Tripterygium wilfordii in treatment of lupus nephritis based on network pharmacology and molecular docking methods. Methods The main active components and the targets of Tripterygium wilfordii were searched and screened from TCMSP, Uniprot, and STITCH databases. By comparing with lupus nephritis related genes, common genes related to drug targets and diseases were obtained, and the network relationship between drugs and diseases was constructed. The interaction relationship between potential targets was obtained by String database, and the network of TCM-component-disease was constructed by Cytoscape software. Clusterprofiler program was used to analyze GO gene enrichment and KEGG pathway enrichment respectively. Results Forty-four candidate active ingredients were screened from Tripterygium wilfordii, mainly including triptolide,tripterygium glycosides, and celastrol. There were 228 potential targets, including 152 therapeutic targets and 76 bacterial origin,response to lipopolysaccharide, positive regulation of cytosolic calcium ion concentration. There were 125 related gene pathways involved in the treatment of lupus nephritis, and 130 related gene pathways with potential adverse reactions. Molecular docking results show that, 5 alpha-benzoyl-4 alpha-hydroxy-1 beta, 8 Alpha-dinicotinoyl-Dihydro-Agarofuran, Triptofordin B1, Triptofordinine A2 showed good binding properties to SYK. Conclusion Based on the methods of network pharmacology and molecular docking, the therapeutic target, toxic target, therapeutic pathway and toxic pathway of Tripterygium wilfordii on lupus nephritis provide a new research method for the study of the mechanism of Tripterygium wilfordii.
  
  Keyword:
  
  Tripterygium wilfordii Hook.f.; lupus nephritis; network pharmacology; molecular docking; triptolide;
  
  狼疮性肾炎是指系统性红斑狼疮合并双肾不同病理类型的免疫性损害,伴有明显肾脏损害临床表现的一种疾病[1],其临床表现除系统性红斑狼疮所有症状外,还有血尿、肾功能不全、蛋白尿等[2]。临床表现轻微者,可暂不予特殊治疗,重型狼疮性肾炎患者则应用足量激素和(或)联合不同免疫抑制剂治疗[3],然而免疫抑制剂存在多种不良反应[4]。
  
  古代中医文献中尚无狼疮性肾炎的具体名称,根据患者不同的临床表现,将本病归属“肾痹”“阴阳毒”等范畴[5]。已有报道显示雷公藤内酯、雷公藤多苷、雷公藤红素治疗狼疮性肾炎疗效显著[6]。吕洋[7]对雷公藤制剂治疗狼疮性肾炎进行Meta分析,结果为雷公藤制剂治疗狼疮性肾炎有较为明显的效果。然而雷公藤副作用也很多,长期服用雷公藤制剂会诱发明显的肝肾毒性[8]。雷公藤所含化合物的多样性,致使其药物靶标及作用环节十分复杂。常规药理和毒理学研究方法很难全面揭示其药理和毒理机制,这对于雷公藤治疗狼疮性肾炎带来很大局限性。
  
  网络药理学是通过大数据挖掘的方法,利用生物信息学的研究思路对药物进行多成分、多靶点、多途径的网络作用关系分析,结合目前已经验证并且发表过的文献数据进行分析,可以确保结论的科学性和研究角度的多样性,尽量准确的探究药物治疗相关疾病的内在作用机制,为中医药的研究及应用提供方向[9-10]。分子对接是通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法,主要研究分子间(如配体和受体)相互作用,并预测其结合模式和亲合力的一种理论模拟方法[11]。本研究运用网络药理学的方法筛选雷公藤的有效活性成分,预测其对狼疮性肾炎治疗作用和毒性作用的相关靶标和通路,图示化的方式展示疾病、药物、化合物成分、作用靶点、靶点富集通路的相互作用关系,全面分析探讨雷公藤对狼疮性肾炎的可能治疗机制和毒性机制。
  
  1 资料与方法
  
  1.1 药物活性成分的收集
  
  利用中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP,http://lsp.nwu.edu.cn/TCMSP.php)[12]以“雷公藤”为关键词在“herb name”条目中检索其化学成分,根据化合物的药动学分布、吸收、代谢、外排(ADME)参数分析,结合到后期用药量化分析,并设定口服生物利用度(OB)≥30%,类药性(DL)≥0.18,筛选获得雷公藤的主要活性成分。
  
  1.2 活性成分候选靶标对应基因的收集
  
  首先,通过TCMSP数据库查询雷公藤潜在作用靶点蛋白全称,借助Uniprot数据库(https://www.un iprot.org/)[13]对潜在靶点进行基因名称的注释;同时将雷公藤的潜在化合物分子按照名称通过STITCH数据库(http://stitch.embl.de/)[14]查询与其对应的靶点基因;下载由TCMSP查询得到的化合物分子MOL2的格式文件,依次输入到Swiss Target Prediction(http://www.swiss target prediction.ch/)[15]查询相应靶点,最后将以上数据库查询结果整理合并,尽最大可能确保数据的完整性。
  
  1.3 狼疮性肾炎相关靶标基因的收集
  
  通过Pub Med数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)查询“lupus nephritis”的主题词,分别为“lupus glomerulonephritis”“nephritis,lupus”“lupus nephritides”“nephritides,lupus”“glomerulonephritis,lupus”“glomerulonephritides,lupus”“lupus glomerulonephritides”,检索人类基因组注释(Gene Cards)数据库(https://www.genecards.org/)[16]和《人类孟德尔遗传》数据库(https://omim.org/)[17],将得到的疾病相关基因进行整理,作为狼疮性肾炎疾病相关基因。
  
  1.4 活性成分–作用靶标网络构建与分析
  
  剔除掉重复及与疾病没有相关性的靶点,再将剩余的活性成分与狼疮性肾炎治疗作用靶标及相关通路构建相应的数据表,以构建的关系数据表作为Cytoscape 3.7.2的输入文件构建化合物及潜在作用靶点网络图,展示活性成分与作用狼疮性肾炎靶标间的作用关系。
  
  1.5 雷公藤治疗靶标和毒性靶标的收集
  
  利用R语言的Venn Diagram函数将狼疮性肾炎的疾病基因与雷公藤主要活性成分所对应的候选靶标基因取交集,获取共有基因作为雷公藤治疗狼疮性肾炎的潜在作用靶标。拟定雷公藤的主要中毒症状[18]:(1)头昏、头痛、疲乏、肢麻、肌痛、痉挛、抽搐;(2)胸闷、心悸、心痛、气短、紫绀、休克;(3)恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、黄疸。通过Gene Cards数据库在“Key words”条目中以“dizziness”“headache”“fatigue”“numbness”“myalgia”“cramps”“convulsions”“chest tightness”“palpitations”“chest pain”“shortness of breath”“cyanosis”“shock”“nausea”“vomiting”“bloating”“abdominal pain”“diarrhea”“constipation”“jaundice”为关键词依次检索其对应的基因。再利用R语言的Venn Diagram函数将毒性症状基因与雷公藤作用于狼疮性肾炎的靶标基因取交集,获取共有基因作为雷公藤对狼疮性肾炎毒性作用靶标,剩下的靶标基因为雷公对狼疮性肾炎治疗作用靶标。
  
  1.6 靶蛋白相互作用(PPI)网络图构建
  
  将雷公藤作用于狼疮性肾炎的靶标基因导入String数据库(https://string-db.org/)[19],获取蛋白互作关系,再将所得数据导Cytoscape 3.7.2软件进行可视化处理,通过Network Analyzer工具进行网络分析从而获得度值(degree),绘制PPI网络图,并以PNG格式导出。
  
  1.7 GO富集及KEGG通路分析
  
  将雷公藤对狼疮性肾炎的治疗靶标基因和毒性靶标基因利用R语言的Clusterprofiler程序包分别进行GO基因富集分析和KEGG通路富集分析,设定P≤0.05得到相应的生物学过程(BP)和KEGG通路相关数据,然后将所得KEGG数据导入Cytoscape 3.7.2进行可视化图形绘制。
  
  1.8 分子对接
  
  以PDB数据库(http://www.pdb.org/)为蛋白晶体数据源,下载雷公藤重要化合物结合的候选蛋白质的晶体结构,并用MOE软件进行修饰,以去除配体、添加氢、去除水、优化和修补氨基酸,并使所有候选靶点的能量最小化。使用MOE来测试雷公藤化合物与候选靶蛋白之间的对接精度,因为它具有较高的准确性和一致性。最佳对接姿态为预测构象与观测X射线晶体构象的均方根偏差(RMSD)最小。RMSD≤4Å(1Å=0.1 nm)的模型被认为是可靠的,RMSD≤2Å的模型被认为是准确的。整体评估的最终得分是E_score2,对应的数值越小,分子之间的结合能越小,这意味着两者之间有较好的结合性,一般小于-5 kcal/mol(1 kcal=4.2 J)。同时,用不同的颜色标记小分子的结构,观察两者之间的结构空间,若有较大的重复区域,这证明了小分子构象与配体之间有很大的相似性。
  
  2 结果
  
  2.1 雷公藤候选活性成分及候选靶标
  
  TCMSP数据库中检索得到活性成分共51个,同时由TCMSP数据库检索这些候选活性成分的靶标,整理标准化后共有靶标64个,由Stitch数据库检索到靶标共有18个,由Swiss Target Prediction获取的靶标共有771个,将3个数据库搜索得到的靶标汇总去重后共有靶标451个,再剔除没有靶标的化合物成分,共有44个,见表1。
  
  2.2 药物活性成分与狼疮性肾炎相关靶标预测
  
  Gene Cards数据库中所得狼疮性肾炎相关基因1 539个,OMIM数据库所得狼疮性肾炎相关基因68个,去重后共得相关基因1 579个。再将雷公藤候选靶标与狼疮性肾炎相关基因取交集,获得雷公藤作用于狼疮性肾炎的靶标228个。
  
  2.3 药物活性成分对疾病治疗与毒性靶标预测
  
  Gene Cards数据库中所获得雷公藤毒性症状靶标有558个(相关系数>20),将其与雷公藤作用于狼疮性肾炎的228个靶标做对比,筛选出雷公藤对狼疮性肾炎毒性靶标76个。剩下的152个靶标为雷公藤对狼疮性肾炎的治疗靶标。
  
  2.4 药物–化合物–靶点网络构建
  
  将雷公藤活性成分和狼疮性肾炎的作用靶标导入Cytoscape 3.7.2软件,构建药物–成分网络。所构建网络共包括274个节点,其中44个活性成分节点,228个作用靶标节点,1 410条边线。通过图1可以看出雷公藤主要通过多成分对应多靶标来发挥对狼疮性肾炎治疗作用和毒性作用。
  
  2.5 靶蛋白互作网络图
  
  将雷公藤对狼疮性肾炎的治疗作用靶标基因导入String蛋白互作网络数据库获取靶标蛋白互作关系图(图2),下载相应蛋白互作网络源数据,将其导入Cytoscape 3.7.2软件,菜单栏选择tools,运用analysis network,配置节点大小和颜色以跟随degree进行连续性变化,再配置边的颜色和粗细跟随combine_score进行连续性变化,根据节点度数将靶基因布局为4个同心圆,其中最外围的节点度数小于10,第3层的靶基因节点度值介于10~20,第2层的靶基因节点度值介于20~30,最里层的节点度值≥30。此网络图共包括151个节点,1 067条边,度值越大则节点越大,颜色越深,根据靶蛋白互作网络图计算得出相关节点度数的平均值为14,根据初次筛选大于节点度数平均值原则,选取节点度数大于14的靶点(共计66个)为重点研究,如JUN、PTPRC、CASP3、MAPK8、RHOA、LYN、VCAM1、NFKB1、TLR9等,认为这些靶标与雷公藤治疗狼疮性肾炎的相关性较大。
  
  表1 候选活性成分
  
  2.6 雷公藤对狼疮性肾炎的治疗靶标和毒性靶标生物功能及通路分析
  
  GO富集分析结果显示,治疗靶标生物过程(biological process,BP)分析富集基因数量较大的有对细菌来源分子的反应(response to molecule of bacterial origin)、对脂多糖的反应(response to lipopolysaccharide)、胞浆钙离子浓度的正调控(positive regulation of cytosolic calcium ion concentration)、调节胞质钙离子浓度(regulation of cytosolic calcium ion concentration)、细胞钙离子稳态(cellular calcium ion homeostasis)等。毒性靶标的BP分析富集基因数量较大的有对脂多糖的反应(response to lipopolysaccharide)、对细菌来源分子的反应(response to molecule of bacterial origin)、对营养水平的反应(response to nutrient levels)、生殖结构发育(reproductive structure development)、生殖系统开发(reproductive system development)等,见图3。治疗狼疮性肾炎的相关基因参与的KEGG通路共125条,具有潜在不良反应的相关基因KEGG通路共130条,其中主要通路见图4。
  
  2.7 分子对接
  
  为了验证狼疮性肾炎中雷公藤靶点的候选化合物,测试了5 alpha-benzoyl-4alpha-hydroxy-1 beta,8 alpha-dinicotinoyl-dihydro-agarofuran、triptofordin B1、triptofordinine A2和潜在靶蛋白SYK(PDB:6hm7)之间的对接精度。分子对接分析结果表明,靶蛋白和对应的化合物分子的得分小于-5kcal/mol,表明靶蛋白和化合物分子之间有较好的结合性,见图5。
  
  3 讨论
  
  本研究采用中药网络药理学的研究方法,借助有关数据库和软件对雷公藤对狼疮性肾炎的治疗作用机制和毒性作用机制进行探讨分析。根据研究结果显示,雷公藤作用于治疗狼疮性肾炎的潜在活性成分共51个,剔除没有靶标的化合物成分,共有44个。潜在作用靶标228个,其中治疗靶标152个,毒性靶标76个。根据这些靶标进一步收集雷公藤对狼疮性肾炎治疗作用和毒性作用的生物过程及富集通路,由此探究其治疗作用机制和毒性作用,为治疗狼疮性肾炎提供证据支持,同时也为雷公藤作为治疗狼疮性肾炎实验研究提供新的思考方式。
  
  本研究所获取的雷公藤治疗狼疮性肾炎的主要活性成分包括雷公藤甲素(triptolide)、雷公藤多苷(tripterygium glycoside)、雷公藤红素(tripte-rine)等。秦登优等[20]的动物实验结果表明,雷公藤内酯通过C/EBPα抑制IL-12/IL-23的表达来改善狼疮性肾炎小鼠。许晨等[21]的动物实验结果表明,雷公藤红素是通过增加小鼠肾组织局部基质金属蛋白酶2(MMP-2)而抑制转化生长因子-β1(TGF-β1)及基质金属蛋白酶抑制因子-2(TIMP-2)的表达而降低肾脏Ⅰ、Ⅳ型胶原的沉积,对该狼疮性肾炎模型的肾小球硬化具有明确的保护作用。
  
  根据“靶蛋白互作网络图”及文献资料分析,雷公藤治疗狼疮性肾炎可能通过作用Toll样受体9(TLR9)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、脾酪氨酸激酶(SYK)等4个靶标来发挥作用。TLR9是先天性免疫模式识别的主要受体之一,当相应配体激活TLR9后机体将产生强烈的免疫应答反应,所以TLR9在变态反应性疾病治疗方面将会有很多应用。徐瑞等[22]临床观察结果显示,TLR9在狼疮性肾炎患者肾组织中的表达显著高于正常人,TLR9的表达差异性说明其有可能作为治疗狼疮性肾炎的新的探究点。VCAM-1作为一种重要的细胞黏附分子归属免疫球蛋白超家族,Gasparin等[23]临床研究发现,尿VCAM-1可作为狼疮性肾炎活动期的可靠指标。BTK是有造血细胞类型中表达的关键信号酶,仅次于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。Ariza等[24]动物实验发现,BTK抑制剂可逆转狼疮性肾炎肾脏改变,表明BTK靶点确实参与了治疗过程。SYK长期作为细胞信号转导因子,特别是免疫信号转导因子受到广泛关注。Kitai等[25]动物实验发现,SYK抑制剂可抑制狼疮性肾炎的肾脏病变,表明SKY是其潜在治疗靶点。
  
  通过文献检索及KEGG通路富集分析可知,雷公藤对狼疮性肾炎的治疗作用主要涉及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(p I3K-Akt)、P38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、Toll样受体/核转录因子(TLR/NF-κB)、两面神激酶2/信号转导及转录活化因子3(Jak2-Stat3)等。潘红梅等[26]的临床观察结果表明,TLR/NF-κB通路激活与狼疮性肾炎的发生及病变的发展可能有关。党文振[27]的动物实验发现,青蒿琥酯显著抑制狼疮性肾炎小鼠肾脏中Jak2-Stat3信号通路活性,揭示Jak2-Stat3信号通路是狼疮性肾炎的关键通路。任雪飞等[28]的动物实验发现,狼疮性肾炎模型小鼠肾组织PI3K/Akt信号通路被激活,提示PI3K/Akt信号通路可能参与了狼疮性肾炎的发病过程。刘志纯等[29]的细胞实验结果表明,P38MAPK信号通路参与狼疮性肾炎的发生发展过程。
  
  现代研究表明,雷公藤的主要化学成分具有疗效与毒性的双重作用[30]。研究表明,二萜类成分、生物碱类成分、三萜类成分的毒性依次减弱。其中,二萜类成分毒副作用主要表现在对心、肝、胃肠道及骨髓的影响,生物碱类物质主要是对于肝的损伤和红细胞的破坏、引起进行性贫血[31]。雷公藤主要成分对多种细胞存在凋亡作用,这是产生毒性的机制。Yao等[32]发现,雷公藤甲素可下调抗细胞凋亡Bc1-2蛋白水平,上调促细胞凋亡Bax蛋白水平,通过线粒体途径诱导细胞凋亡从而产生细胞毒性。冯雪等[33]对雷公藤制剂的肾毒性进行循证评价,其导致肾毒性的发生率为5.81%,主要表现为尿素氮、肌酐升高,肾功能异常及损害,肾功能不全,血尿,急性肾功能衰竭。任强等[34]观察雷公藤多苷对大鼠的肾损伤情况,结果表明,雷公藤多苷通过NF-κB信号转导通路诱导肾细胞凋亡是其毒性作用的可能机制之一。
  
  综上所述,本研究表明雷公藤作用于狼疮性肾炎的主要活性成分可能为雷公藤甲素、雷公藤多苷、雷公藤红素等;这些活性成分通过作用于TLR9、VCAM-1、BTK、SYK等靶标以及调节PI3K-Akt、P38MAPK、TLR/NF-κB、Jak2-Stat3等信号通路发挥对狼疮性肾炎的治疗作用。同时雷公藤的主要化学成分既是有效成分也是毒性成分。从中可以看出雷公藤对狼疮性肾炎的治疗作用和毒性作用都具有多成分、多靶点、多通路的特点。然而本研究未能对雷公藤对狼疮性肾炎的效毒可能机制进行科学实验的证实,尚存在局限性,但可以为有关实验的深一步进行提供思路与方向。
  
  利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
  
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