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DNA甲基化与DNA低氧预适应

更新时间:2020-04-13 08:18点击:

 
    [摘要] DNA 甲基化以及其低氧预适应已经成为阐明正常以及病理基因表达现象的重要机制,因此已经成为现如今社会对于分子生物学进行研究的热点之一。 本文特此对两者的关系、转录抑制机制及在肿瘤病症发生中所具有的功能等进行综述。
    
    [关键词] DNA; 甲基化;低氧预适应; 关系;进展
低氧预适应细胞组织机制相关理论在 20 世纪 60 年代就曾被提出,指人体组织以及细胞处于较为恶劣的条件下时,细胞在其面临生死选择时,基因的正常表达出现变化,然而对这些基因的变化进行调节时,很有可能牵涉到基因表像的遗传学。表观的遗传学常指基因在不变化序列的情况下和环境之间互相作用引发出一定的表型。
  
  在低氧环境下较为耐受的内源性机制,极有可能是人体组织细胞在氧气含量较低的环境下,基因表达的改变。DNA 甲基化是对表观现象施以遗传修饰的方式,对此反应过程进行催化的酶有 DNA 甲基转移酶。研究表明 DNMTl 的蛋白含量的减小能够对神经元的缺血性受损施以保护[1 -3].因此,DNMTs 很可能是在极为恶劣的环境下,细胞在面临生死选择时,对基因的表达施以调节的重要分子。
 
  本文特此对两者的关系、转录抑制机制、在肿瘤病症发生中所具有的功能等进行综述,研究两者关系的进展。
 
  1 DNA
 
  DNA 的全称为 Deoxyribonucleic acid,中文名称是脱氧核糖核酸。DNA 作为一种长链型聚合物,其合成单位是4 种类型的脱氧核苷酸,是由碱基、脱氧核糖以及磷酸所构成[4].DNA 作为染色体中重要的化学成分,与此同时也是由基因所组成的,有时被称作为遗传微粒。其是一种传送遗传信息的分子,通过其能够对生物正常生长发育以及相关的生命活动机能具体过程进行调节。DNA 分子的主要功能是长时间对相关信息进行有效储存。在这之中包括的相关指令是成为细胞内其余的相关化合物所需要的。陈莹蓉等[5]报道指出,附有相应遗传因子的 DNA 片段被称为基因。其他的 DNA 分子,一些直接根据自身结构发挥作用,一些则加入调节遗传相关信息的表现功能。脱氧核糖核酸又被称作去氧核糖核酸,作为脱氧核糖核酸的染色体中较为重要的化学成分,与此同时也是构成基因的主要成分。有时也被称作为遗传微粒,由于在遗传的过程中,亲代会把其自身 DNA 的一部分进行复制进而传递到下一代中,以此来完成对性状的传递。
 
  2 DNA 甲基化
 
  DNA 甲基化常指在甲基转移酶的不断催化作用下,DNA 含有的 CG 这2 个核苷酸的胞嘧啶选择性加上甲基,进而有5-甲基胞嘧啶存在,这在基因的 5'-CG-3'这一序列中多见。Zhao 等[6]报道称,大量脊椎动物的基因组 DNA 都含有少许的甲基化胞嘧啶,主要集合在基因5'端的非编码区,并呈现出成簇的形式,甲基化位点会随 DNA 的复制过程不断遗传。出现这一现象的原因是 DNA 不断被复制后,甲基化酶会将新合成的未甲基化位点不断甲基化。DNA 的甲基化或许会是 DNA 基因出现失活现象。
 
  DNA 甲基化作为最早时期就被发现的进行修饰的主要方式,Hackett 等[7]经实验研究证实,此修饰方式会使染色质的结构以及DNA 的构象、DNA 的稳定性以及 DNA 和蛋白质之间,不断发生相互作用的方式发生改变,以此对基因的表达进行调节。DNA 甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶以及少许的 N6-甲基嘌呤和7-甲基鸟嘌呤。结构基因有大量 CPG 结构存在,2CPG 和2GPC 中的2 个胞嘧啶中5 位 C 原子经常会产生甲基化。而且2 个甲基群在 DNA 双链大沟中呈现特异性的三维结构。基因组大量 CPG 都会被甲基化,未经过处理的 CPG 大量集合成 CPG 岛,存在于结构基因相关启动子中的核心序列以及即将转录的起始区域。
  
  有实验证明超甲基化阻止转录过程的进行。DNA 甲基化或许会使基因组中相应区域的相关染色质结构发生较大变化,进而导致 DNA 丧失核酶。限制性的内切酶进行切割和 DNA 酶十分敏感的区域使得染色质出现较高螺旋化,进而丧失转录活性。王健等[8]报道指出,5 位 C 甲基化的胞嘧啶脱氨基不断形成胸腺嘧啶,所以有可能使得基因置换出现突变,引发碱基搭配错误。T2G 如果在细胞分裂的过程中不能合理得到纠正,就会发生遗传病或癌症,并且生物体被甲基化的方法是稳定并且可遗传的。
 
  DNA 甲基转移酶有两种,第一种是 DNM T1.连续的 DNA相关甲基转移酶在只有 1 条链发生甲基化的 DNA 双链上发挥其重要作用。这一现象使甲基化较为完全,因此能加入到 DNA复制双链中的新合成链被甲基化。DNM T1 能够直接和 HDAC一同发挥作用,进而对转录进行抑制。第二种是 DNM T3a 和DNM T3b 从头甲基转移酶。它们将 CPG 甲基化,使得其呈半甲基化,进而被甲基化完全。
 
  3 DNA 低氧预适应
 
  从大体来说,预适应是指生物体处于较低的生理条件的应激刺激下,加大其自身的稳态性质或者是抵抗应激刺激作用,以确保生存的重要过程。姜树原等[9]实验表明,低氧预适应是指一次或者数次时间较短非致死性低氧的刺激下,人体得到的对更加严重,甚至是导致死亡发生的缺血或者是缺氧的耐受性过程。预适应表现为 2 个时期,早期以及晚期的预适应。
  
  早期发生在预适应之后几小时之内,晚期指的是 1 d 之后。预适应是人体对于抗缺氧现象或者缺血性现象的自我保护过程,不仅发生在许多动物的心脏中,还在肝脏、肾脏及脑部等组织、器官以及细胞中存在。低氧预适应能有效加强机体对于进一步低氧或者是缺氧的耐受作用,也就是低氧与缺氧耐受性。在应激条件下,机体通过 3 个步骤: ①警觉,是指人体发现相应的应激干扰。②抵御,是指人体设法去适应此干扰。③衰竭,是指当应激反应不断发生,使得人体丧失其对干扰的相关适应能力。
 
  低氧预适应的原理能够使我们面临各种不同的应激时,采用较为合理的方法来增加自身对于应激的适应能力,以此对应激带来的损害效应实施防御。许多的事实以及相关实验研究表明,人体在面临应激刺激之后所出现的生理反应相应规律一般呈现为,应激能够把生物体的内环境正常的自稳态破坏,使得人体发出较为警惕的预适应相关反应,进而人体的抗应激作用加强,最终形成合理的自稳态。通过这些达到进化或者在人体的抗应激能力不能面临应激时,促进细胞发生凋亡,以此形成优胜劣汰的现象。即应激≥自稳态≥预适应≥新的自稳态或者是细胞凋亡。
  
  正确以及合理的低氧应激刺激对于人体出现的低氧预适应相关效应,明显增加了其对于这方面应激的适应能力,促进新的自稳态的形成。但是太强或者时间较长的应激会使人体的相应组织细胞受到损害,继而发生死亡。将其能够进一步总结为低氧应激≥自稳态≥低氧预适应≥新的自稳态或者是细胞凋亡。王刚等[10]报道指出,预适应作为人体或者是组织细胞对于外界不断刺激呈现出的反应,一般由 3 个环节组成,并且之间相互联系,这三个部分是刺激信号的感受、信号传导以及预适应的形成。在缺血以及缺氧条件下,化学毒物以及高温等恶劣刺激因子的不断作用下,触发机体或组织细胞的内源性适应机制,引发细胞内的信号发生传导,对其基因的表达进行调节,形成具有抗损伤性刺激的各种保护性蛋白物质。
 
  4 DNA 甲基化与低氧预适应的关系
 
  急性重复低氧预适应小鼠具有的明显特点是在低氧条件下耐受的时间呈现出线性上升的趋势,与此同时,许多基因的表达出现改变。研究证实,低氧预适应可以使得小鼠在空间的学习记忆功能提升。已经有许多报道证实,表观的遗传学机制对于正常的大脑作用以及不正常的神经现象的作用,刘歆农等[11]研究证实,DNMTS/I 小鼠对较为温和的缺血损伤存在一定的耐受性,DNMTl 的蛋白含量水平减小,可以对其神经元发生的缺血损害现象进行保护。DNMT 改变表明其在低氧环境下维持大脑功能方面有重要功能。赵丽红等[12]研究证实,蒙古沙鼠通过较短时间的全脑缺血操作之后的6、12 和24 h,神经元 DNMTl 不发生改变; 缺血处理后2、4、5 和7 d 神经元 DNMTl 水平减小。因此,DNMT 在缺血以及低氧条件下耐受具有十分重要的角色。虽然研究结果表明,DNMTI 的 mRNA 以及蛋白质在 H0、H1 以及 H4组小鼠之间无较大差异。
  
  依据相关研究报道,可以推断 DNMT1在低氧的缓解下的变化可能有时间上的依赖性。因为在研究过程中,Hl 组以及 H4 组和低氧暴露时间均 <24 h,所以,DNMTl 在急性重复低氧耐受中的作用或许不是最为重要的。实验结果证实,急性重复低氧使得 DNM33A 以及 DNMT3B 在 mRNA 和蛋白含量表达均下降,DNMT 活性也发生抑制。DNMT 活性的下降,从另一个侧面证实了低氧预适应过程中 DNMT3A 以及 DNMT3B的变化。DNMT13A 以及 DNMT3B 的功能是,DNA 甲基化的再次合成,DNMT3A 以及 DNMq3B 在急性重复低氧下的改变,可能表明新的 DNA 甲基化模式的建立。
  
  依据"好的基因对抗坏的基因"理论,新的 DNA 甲基化模式使得"好的基因"加大表达量,并且加大了神经细胞对于缺血或者低氧条件下的耐受。急性的重复低氧预适应的细胞组织分子的机制或许是使得脑保护基因好的基因含量加大,并且使得脑损伤基因坏的基因含量下降,而DNMT 对于脑部的保护作用,或许是通过对脑部保护基因相关好的基因和脑损伤基因相关坏的基因进行调节来完成的。实验过程中,重复的低氧预适应小鼠海马中的 DNMT3A 和 DNMT3B含量减少,以及 DNMT 活性下降,或许是急性的重复低氧预适应脑部保护获得的重要过程。
 
  DNMT 抑制剂 5-Aza-dC 经过处理后发现,神经细胞能够加大对缺血的耐受,以及 DNMTl 的蛋白含量减少,能够对神经元的缺血性伤害进行保护。DNMT 在神经细胞的缺血或者是低氧耐受中具有重要意义,而要明确 DNMTl、DNMT3A 以及 DN-MT3B 在脑保护中的功能,还需要进行更加深入的研究。
 

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