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伊伐布雷定药理机制概述

更新时间:2020-06-29 08:29点击:

   [摘要]探讨伊伐布 雷定药理机制。伊伐布雷定可选择性的作用窦房结,是现阶段唯一特异性的If电流抑制剂,能够有效减慢心率,对心肌收缩力、心传导等不产生负性作用,克服了β受体阻滞剂的副作用。 本文从伊伐布雷定的作用机理、生理学特征、药动学、药物相互作用、不良反应、细胞水平和动物试验方面的研究六个方面对其药理机制加以概述。
 
   [关键词]伊伐布雷定;药理机制; 概述
 
心血管疾病的发生、发展、预后与心率显着相关,心率是心血管疾病的独立预测因子,有效控制静息心率是预防和治疗心血管疾病的基本手段,临床上 β 受体阻滞剂能够降低心率,但其副作用和对房室传导的影响,明显限制了在临床的使用。伊伐布雷定可选择性作用窦房结,是现阶段特异性的 If电流抑制剂,在减慢心率的情况下,对心肌收缩力、心传导等不产生负性作用,克服了 β 受体阻滞剂的副作用,临床应用空间扩大。现对伊伐布雷定药理机制概述如下。
 
  一、伊伐布雷定的作用机理
 
  心传导系统包括窦房结、房室结、房室束、浦肯野氏纤维,窦房结起搏细胞是主要的自主节律性细胞,正常情况下,窦房结起搏细胞控制整个心率。在静息电位,窦房结起搏细胞处于超极化状态,舒张期去极化,膜电位趋于阈电位,并产生动作电位。窦房结自动除极频率决定心率的快慢,舒张期窦房结细胞去极化由下列离子流完成,包括超极化激活的起搏电流 If,延迟整流性钾离子电流 Ik,L-内向钙通道电流 ICaL,T-内向钙通道电流 ICaT,以及 Na+-Ca2 +交换电流 INa-Ca.其中 If是窦房结起搏细胞最主要的电流,If是超极化激活的 Na+-K+内向离子流,控制着心肌细胞连续动作电位的间隔,使舒张期曲线趋向阈电位斜率[1].
 
  在人体心脏起搏过程中,处于超极化激活环核苷酸门控阳离子通道,是电压依赖性门控通道,依赖心肌细胞膜的超极化激活,该通道具有特殊的电生理特性,If电流是由钠离子内流,钾离子外流形成,在超极化缓慢激活的情况下,控制着心肌细胞连续动作电位的间隔,伊伐布雷定以剂量依赖性的方式来抑制 If电流,以降低窦房结自律细胞节律的方式来降低心率,同时还降低交感神经兴奋性,延长左心室舒张期充盈时间,增加冠状动脉血流量,降低耗氧量,改善心舒张功能。
 
  二、伊伐布雷定的生理学特征
 
  超极化激活环核苷酸门控阳离子通道( HCN) 包括 4 个亚型,分别为 HCN1、HCN2、HCN3、HCN4,HCN4 在人窦房结自律细胞中是表达最高的亚型,HCN 生理学特征为细胞膜超极化激活; HCN 对 Na+、K+均有通透性; 各亚型都有激活环核苷酸结合域,以调节该通道的激活; 伊伐布雷定可在微摩尔水平阻断 HCN[2].静息状态、运动状态伊伐布雷定均不影响左心室舒缩功能和相关电生理参数,有学者研究伊伐布雷定对心电生理的作用,结果显示,心率下降,QT 间期延长,但校正后 QT 间期没有延长,也没有改变 PR 间期、QRS 间期,心传导系统的传导性和不应期也没有受到影响[3].有学者利用超声心动图研究伊伐布雷定对心力衰竭患者左心室功能的影响,结果显示,每搏输出量、左心室射血分数、短轴缩短分数没有明显变化[4].有学者将伊伐布雷定和 β 受体阻滞剂阿替洛尔比较,研究静息状态、运动状态狗左心室等容舒张期的变化,结果显示,二者在降低静息心率、运动心率方面作用基本一致,但伊伐布雷定没有负性肌力作用,没有对左心室舒缩功能产生负性影响,没有对冠状动脉供血功能产生不利[5].
 
  三、伊伐布雷定的药动学
 
  伊伐布雷定口服吸收快,禁食情况下几乎完全吸收,约1 h后即达血药浓度峰值,餐内或餐后服用伊伐布雷定延迟吸收约 1 h,但能够提高血药浓度峰值 20% ~30%,在肝脏有首关效应。伊伐布雷定大约 70%与体内血浆蛋白结合,口服伊伐布雷定 5 mg/次,2 次/d,最高血药浓度为 22 ng/ml,稳态血药浓度为 10 ng/ml,血浆半衰期为 2 h,有效半衰期为 11 h,肾清除率 70 ml/min,总清除率 400 ml/min.伊伐布雷定经肝脏细胞色素 P450 酶系统的 CYP3A4 代谢氧化,其代谢产物为N-去甲基衍生物,经大小便排除体外,其中约 4% 由尿液直接排出。贾艳艳等[6]研究显示,伊伐布雷定 2. 5 ~ 7. 5 mg 在我国人群体内代谢呈线性药动学; 王娜等[7]研究显示,增加口服伊伐布雷定剂量,其血浆浓度随着增加,心率也呈线性降低; 王猛猛等[8]建立人血浆伊伐布雷定和其代谢物 N-去甲基伊伐布雷定药动学研究的测定方法,结果显示,5 mg/次,2次/d,多次给药第 5 天,均达稳态血药浓度,且伊伐布雷定人体内血药浓度增加约 10%,N-去甲基伊伐布雷定人体内血药浓度增加约 50%.
 
  四、伊伐布雷定药物相互作用
 
  伊伐布雷定是现阶段唯一的在临床上选择性作用 HCN的抑制剂,在 HCN 通道开放情况下,由细胞内侧进入,和HCN 内位点结合,抑制 If电流,其效果与通道开放数量有关,从而降低心率[9].伊伐布雷定的药物作用特点还有: 对血糖、血脂、血压、支气管平滑肌无影响; 对心传导系统的传导性和不应期无影响; 对左心室舒缩功能和心肌收缩力无影响; 停药不会出现反跳现象和戒断症状,也不会诱发心脏缺血症状。
 
  有研究显示,CYP3A4 抑制剂明显增加伊伐布雷定的血药浓度,如酮康唑 200 mg/d 或交沙霉素 1 g/d,可使其体内血药浓度平均增加约7 ~8 倍,做为细胞色素 P450 同工酶的 CYP3A4抑制剂和诱导剂则对伊伐布雷定的药动学有显着影响; 伊伐布雷定合用 QT 延长药,加剧 QT 延长; 合用 CYP3A4 同一代谢途径的奥美拉唑、兰索拉唑等则无明显影响; 合用大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药明显增加伊伐布雷定的血药浓度[10].有研究显示,伊伐布雷定与地高辛、昔多芬、华法林、二氢吡啶类钙通道抑制剂、质子泵抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂等无相互作用[11].
 
  五、伊伐布雷定不良反应
 
  一般不良反应有头痛、头晕、头昏,偶见恶心、心悸、腹泻、便秘、室性期前收缩、室上性期外收缩。
 
  较常见的不良反应主要是窦性心动过缓和一过性视觉症状。由于伊伐布雷定能干扰视锥细胞的超极化激活电流,缩短视锥细胞对强光刺激的反应,影响视觉的瞬时分辨率,有视物模糊、闪光幻视、视觉干扰、频闪效应等,这些不良反应属于剂量依赖性、可逆性的,对驾驶员持续大剂量应用伊伐布雷定,所产生的一过性视觉症状并不影响开车和生活质量。有研究显示,伊伐布雷定不能通过血脑屏障,对中枢神经系统神经元没有影响[12].
 
  六、伊伐布雷定在细胞水平和动物试验方面的研究
 
  伊伐布雷定在细胞水平方面的研究发现,在动脉粥样硬化早期,CD4 阳性淋巴细胞以及单核细胞、巨噬细胞在血管内皮下遇到抗原,就会释放肿瘤坏死因 α、干扰素 γ 等炎症因子,作用动脉血管壁,产生炎症,而伊伐布雷定能够减少 CD4阳性淋巴细胞的聚集和迁徒[13],阻碍动脉粥样硬化斑块形成、病变发生发展。伊伐布雷定还能抑制磷脂酰肌醇 3-激酶活化,减少 f-肌动蛋白的形成,减少细胞间粘附因子-3 异位,干扰 T 细胞迁移步骤,阻碍和调节动脉粥样硬化的发生和发展[14].伊伐布雷定在动物试验方面的研究发现,美国学者Ceconi 等[15]用标准喂养的新西兰成年雄性白鼠 138 只进行试验,观察伊伐布雷定对离体灌注鼠心脏,诱导其心率降低、和对心能量代谢、心高能磷酸盐含量、心肌细胞线粒体呼吸功能的影响,结论是: 在有氧灌注的鼠心脏中,给伊伐布雷定 30min 后心率降低,并具有浓度依赖性,和在临床上观察到的人心率降低基本相同,同时对收缩压、舒张压无影响; 低血流缺血 75 min 后鼠心脏能量代谢、心高能磷酸盐含量、心肌细胞线粒体呼吸功能等指标均降低,伊伐布雷定可减轻这些变化,改善这些指标; 早期给予伊伐布雷定,可以改善鼠心肌缺血,更好的恢复再灌注时造成的损伤,伊伐布雷定的抗缺血作用取决于对心脏分离、灌注时的给药时机; 心肌缺血的关键是氧供需失衡,而心率对此影响很大,心率下降可适时延续舒张期灌注时间,加大冠状动脉血流量。Vaillant 等[16]在构建猪心肌缺血模型、诱导室颤的试验中发现,伊伐布雷定可降低心率,预防和改善心肌缺血,提高心肌缺血时发生室颤的阈值。
 
  七、结语
 
  关于伊伐布雷定的理论和临床的研究在欧美国家已经取得了丰硕成果,BEAUTIFUL 等大型临床试验表明该药不仅通过降低心率预防心绞痛,而且能够有效地降低动脉粥样硬化、冠心病患者的心血管事件,欧洲药审局( EMEA) 于 2005 年 11月批准该药在欧盟国家上市[17].近年来,我国在这方面的研究也已经取得了初步成果,尚需进一步加强对基础、临床和循证医学方面的研究,进一步完善伊伐布雷定在我国人群中安全性、有效性等数据,为伊伐布雷定治疗心血管疾病开辟新篇章。
 
  参 考 文 献
  
  [1] 黄龙祥,罗素新。 伊伐布雷定在心血管疾病应用中的研究进展[J]. 心血管病学进展,2014,35( 3) : 375-379.
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  [3] 张明惠。 新型控制心率药物伊伐布雷定临床应用研究进展[J]. 临床荟萃,2011,26( 21) : 1919-1921.
  [4] 周万平,吴近近,李奋。 超级化激活环核苷酸门控阳离子通道和心律失常[J]. 国际心血管病杂志,2014,41( 4) : 209-212.
  [5] 刘艳霞,王祖禄。 伊伐布雷定研究进展[J]. 心血管康复医学杂志,2010,19( 5) : 562-564.
  [6] 贾艳艳,鹿成韬,宋颖,等。 伊伐布雷定人体药动学研究[J]解放军药学学报,2012,28( 4) : 295-299.
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  [8] 王猛猛,张润,潘虹,等。 伊伐布雷定及其代谢物的血药浓度测定及人体药动学研究[J]. 药学与临床研究,2013,21( 3) : 210-214.
  [9] 尚亚东,张家美。 伊伐布雷定治疗心力衰竭的研究进展[J]. 重庆医学,2014,43( 21) : 2815-2817.

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