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基于网络药理学及分子对接研究黄连温胆汤治疗Z综合征作用机制

更新时间:2020-10-30 08:10点击:

摘    要:
目的:基于网络药理学和分子对接方法探讨黄连温胆汤治疗Z综合征的可能作用机制。方法:在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)及中药成分数据库(TCMID)筛选并收集黄连温胆汤的活性成分及其对应靶标。利用Uniprot数据库获取药物活性成分对应靶标的基因,并与通过人类基因组注释数据库(GeneCards)和《人类孟德尔遗传》数据库(OMIM)所获得的人Z综合征(OSAS合并MS)相关基因做对比,获得黄连温胆汤与Z综合征重合的潜在作用靶标基因。使用Cytoscape3.7.2软件绘制黄连温胆汤的“疾病-药物-成分-靶标-通路”网络图。通过String数据库获取潜在作用靶标之间的相互作用数据表,然后导入Cytoscape3.7.2软件构建靶蛋白互作网络图。然后基于Bioconductor提供的人类基因注释数据库org.Hs.eg.db,利用R语言的clusterfiler程序包对黄连温胆汤治疗Z综合征的潜在作用靶标进行GO分类富集分析和KEGG通路富集分析。结果:得到黄连温胆汤治疗Z综合征有134个候选活性成分,包括木犀草素、槲皮素、黄芩素、小檗碱、黄芩苷等;65个潜在作用靶标,包括AKT1、IL6、VEGFA和MMP-9等;116条通路,包括MAPK,NF-kappa B,PI3K-Akt,Toll样受体等信号通路。分子对接表明,木犀草素、槲皮素、黄芩素可与3个关键候选靶蛋白(IL-6、AKT1、MMP-9)有较好的结合性。结论:基于网络药理学方法和分子对接挖掘黄连温胆汤治疗Z综合征的治疗靶点、信号通路,为研究黄连温胆汤治疗Z综合性的作用机制提供了新的研究方法,同时也为中医理论异病同治作用机理的深入研究提供了新的思路。
 
关键词:
黄连温胆汤; Z综合征; 异病同治; 网络药理学; 分子对接;
To explore the mechanism of Huanglian Wendan Decoction in the treatment of Z syndrome based on network pharmacology and molecular docking
BAO Junli HAN Yubo ZHANG Ke GAO Xinyuan PENG Kunming LIU Li
Heilongjiang University of Chinese Medicine First Affiliated Hospital, Heilongjiang University of Chinese Medicine University of Chinese Academy of Sciences Shenzhen Hospital
Abstract:
Objective:To explore the possible mechanism of Huanglian Wendan Decoction in the treatment of Z syndrome based on network pharmacology and molecular docking. Methods: The active components and their corresponding targets of Huanglian Wendan Decoction were screened and collected on Tcmsp and Tcmid. Using Uniprot database to obtain the target genes of the active components of drugs, and comparing with the genes of human Z syndrome (OSAS combined with MS) obtained from the GeneCards and OMIM databases, the potential target genes of Huanglian Wendan Decoction overlapped with Z syndrome were obtained. The network diagram of "disease drug component target pathway" of Huanglian Wendan Decoction was drawn by using the software of Cytoscape 3.7.2. The interaction data table between potential targets is obtained through string database, and then the interaction network diagram of target proteins is constructed by importing the software of Cytoscape 3.7.2. Then, based on the human gene annotation database org.Hs.eg.db provided by Bioconductor, the cluster filer package of R language was used to analyze the potential target of Huanglian Wendan Decoction in the treatment of Z syndrome by go classification enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis. Results: There are 134 candidate active components, including luteolin, quercetin, scutellarin, baicalin, etc.; 65 potential targets, including AKT1, IL6, VEGFA and MMP-9; 116 pathways, including MAPK, NF kappa B, PI3K Akt, Toll like receptor and other signal pathways. Molecular docking showed that luteolin, quercetin and scutellarin could bind to three key candidate proteins (IL-6, AKT1 and MMP-9). Conclusion: Based on the network pharmacology method and molecular docking, the therapeutic target and signal pathway of Huanglian Wendan Decoction in the treatment of Z syndrome are excavated, which provides a new research method for the study of the mechanism of Huanglian Wendan Decoction in the treatment of OSAS, and also provides a new idea for the further study of the mechanism of different diseases and the same treatment of traditional Chinese medicine.
 
Keyword:
Huanglian Wendan Decoction; Z syndrome; treatment of different diseases; network pharmacology; molecular docking;
 
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是由于睡眠时反复上气道塌陷,造成上气道阻塞,引起呼吸暂停和通气不足,伴有打鼾、睡眠结构紊乱、睡眠缺陷、低氧血症、日间嗜睡、晨起头痛等症状[1]。代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是蛋白质、脂肪、碳水化合物等多种代谢成分异常聚集的病理状态[2]。临床上OSAS和MS常合并出现。西班牙的一项小型临床研究发现,在OSAS患者中MS比例高达43%~81%(轻中度患者43%,重度81%)[3]。一项印度研究表明,MS中合并OSAS的发病率为77%[4]。Venkateswaran[5]等的研究结果表明,95.8%代谢综合征患者合并OSAS,其中62.5%为重度OSAS,符合MS条件越多的患者,其患OSAS的风险越大,且OSAS的严重程度越高。既往研究结果提示OSAS慢性间歇性低氧、高碳酸血症和睡眠碎片伴睡眠丧失是MS的引发或促进的因素,MS各组分也反作用于OSAS,二者互为因果,互相促进,形成恶性循环[6]。
 
Wilcox于1998年首次提出Z综合征的病名,OSAS和MS合并出现为Z综合征[7]。OSAS和MS皆是心血管病的独立危险因素[8]。OSAS亦可加重MS组分来增加心血管事件的发生率[9]。Z综合征对患者靶器官的损害较单纯MS或OSAS更为严重[10]。Z综合征对心血管的危害并非OSAS和MS的简单叠加而是协同加剧[11]。
 
目前对Z综合征的研究还处于初始阶段,尚没有单独针对Z综合征的有效治疗方案,而且OSAS和MS的单独西医治疗方案也并不理想。持续气道正压通气治疗是OSAS最常见和最有效的治疗方法。然而CPAP治疗的副作用可能包括充血、流鼻涕、口干或流鼻血[12],而且依从性差限制了临床应用和疗效[13]。目前对MS还没有公认的方法和药物可以全面改善和治疗。近些年来,中医药治疗OSAS和MS的研究取得了不错的进展[13,14]。临床研究已证实了黄连温胆汤对OSAS和MS的疗效显著[16,17,18,19]。OSAS和MS在病机证候相似度甚高,符合中医的异病同治原则。“异病同治”是中医临床的重要治则,即在不同疾病的发展过程中,出现了一样或者类似的证候,运用同样的治法治疗疾病。
 
本课题组成员临证时用黄连温胆汤治疗MS时,患者的睡眠质量得到改善;再加上前期网络药理学研究黄连温胆汤治疗OSAS和MS的机制时,我们发现很多基因和通路相同,我们希望通过网络药理学去探究黄连温胆汤对Z综合征的作用机制,为黄连温胆汤对Z综合征的治疗提供新的思路。
 
目前,将网络药理学方法运用到异病同治的研究还较少。本研究首先筛选黄连温胆汤的有效活性成分,预测其治疗Z综合征的相关靶基因,构建“疾病-药物-成分-靶标-通路”网络图,全面分析探讨黄连温胆汤治疗Z综合征的可能作用机制。再将黄连温胆汤中的活性成分与Z综合征关键靶标蛋白进行模拟结合研究。本研究思路流程图见图1。
 
1 资料与方法
1.1药物活性成分的收集
为收集黄连温胆汤中8种药材的化合物成分,我们利用中药系统药理学数据库(TCMSP,http://lsp.nwu.edu.cn/TCMSP.php)[20]以黄连温胆汤全方药物“黄连”、“枳实”、“茯苓”、“竹茹”“半夏”“甘草”“生姜”为关键词进行检索,再将药物筛选阈值设定为OB(口服生物利用度)≥30%,DL(成药相似性)≥0.18,获得黄连温胆汤的有效化合物成分信息。此外,还利用中医药综合数据库(TCMID,http://183.129.215.33/TCMID/search/)[21]检索了TCMSP数据库中未收录的中药的化合物成分。
 
1.2活性成分候选靶标对应基因的收集
为了收集黄连温胆汤主要化合物的相应靶点,采用了几种方法。首先,在TCMSP数据库中找到的化合物,我们选择TCMSP数据库来获取靶标蛋白的名称;在TCMID数据库找到的化合物,则通过Stitch数据库(Stitch,http://Stitch.embl.de/,ver)[22]寻找相应的靶标蛋白。然后,登录Uniprot数据库(https://www.un iprot.org/)[23]将生物物种限定为“human(人)”,数据类型设定为Reviewed,以候选靶标全称分别检索,获取靶标对应基因名称及UniprotKB。
 
1.3 Z综合征相关靶标基因的收集
通过人类基因组注释(GeneCards)数据库(https://www.genecards.org/)[24]以关键词“Obstructive sleep apnea”OR“Obstructive sleep apnea syndrome”OR“Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome”检索OSAS相关靶标基因,并设定相关性分数>20,获得OSAS相关基因;通过在线《人类孟德尔遗传》数据库(https://omim.org/)[25]以同样的关键词检索OSAS相关靶标基因。将这两个数据库搜索获得的靶标基因汇总去重获得OSAS靶标基因。在GeneCards数据库以关键词“metabolic syndrome” 检索MS相关靶标基因,并设定相关性分数>20,获得MS相关基因。将MS和OSAS的靶标基因汇总去重,再利用“R语言”的VennDiagram函数与黄连温胆汤主要活性成分所对应的候选靶标基因取交集,获取共有基因作为黄连温胆汤治疗Z综合征的潜在作用靶标。
 
1.4 活性成分-作用靶标网络构建与分析
首先剔除掉重复及与疾病没有相关性的靶点,再将剩余的药物活性成分与治疗Z综合征的潜在作用靶标及相关通路输入Excel,再导入Cytoscape3.7.2软件,构建活性成分-作用靶标网络图,展现药物活性成分与作用Z综合征靶标间的相互关系。
 
1.5 靶蛋白互相作用网络图构建
将黄连温胆汤治疗Z综合征的潜在作用靶标导入String数据库(https://string-db.org/)[26]。将所得数据导入Cytoscape3.7.2软件进行可视化处理,通过cytoNCA插件计算度中心度(DC),中介中心度(BC)。这些参数可以衡量拓扑网络的重要性。
 
1.6 GO富集及KEGG通路分析
将黄连温胆汤治疗Z综合征的潜在作用靶标基因利用R语言的Clusterprofiler程序包P_Value≤0.05进行GO基因富集分析和KEGG通路富集分析,设定得到相应的分子功能(MF)、生物学过程(BP)、细胞组成(CC)及KEGG通路相关数据,然后为提高相关通路的置信度,筛选富集到通路的基因比例大于13.85%,然后将所得KEGG数据导入Cytoscape3.7.2进行可视化图形绘制。
 
1.7 分子对接
从PDB蛋白质数据库(http://www.pdb.org/)[27]下载黄连温胆汤重要化合物结合的候选蛋白质的晶体结构,并用MOE软件进行修饰,以去除配体、添加氢、去除水、优化和修补氨基酸,并使所有候选靶点的能量最小化。我们使用MOE来测试黄连温胆汤化合物与候选靶蛋白之间的对接精度,因为它具有较高的准确性和一致性。最佳对接姿态为预测构象与观测X射线晶体构象的均方根偏差(RMSD)最小。RMSD≤4Å的模型被认为是可靠的,RMSD≤2Å的模型被认为是准确的。整体评估的最终得分是E_score2,对应的数值越小,分子之间的结合能越小,这意味着两者之间有较好的结合性(一般小于-5)。同时,用不同的颜色标记小分子的结构,我们可以观察到两者之间的结构空间有较大的重复区域,这证明了小分子构象与配体之间有很大的相似性。
 
2 结果
2.1 黄连温胆汤候选活性成分及候选靶标
TCMSP数据库中检索得到活性成分:黄连48,枳实65个,茯苓34个,半夏116个,生姜265个,甘草280个,再根据药物动力学特点设定阈值OB≥30%,DL≥0.18后,筛选出黄连候选成分14个,枳实候选成分22个,茯苓候选成分15个,半夏候选成分13个,生姜候选成分5个,甘草候选成分92个,同时在平台检索这些候选活性成分的靶标。通过TCMID数据库检索到竹茹活性成分3个— organic acids,glucides, amino acids,再去stitch数据库(http://stitch.embl.de/) 中检索活性成分的靶标。剔除重复的和没有靶基因的活性成分,共计134个。
 
2.2 药物活性成分治疗Z综合征候选靶标预测
通过Uniprot数据库,获得黄连温胆汤244个候选靶标的相应基因。GeneCards数据库中所得OSAS相关基因665个(相关性分数>20),OMIM数据库所得OSAS相关基因623个,去重后共得OSAS相关基因1251个;GeneCards数据库中所得MS相关基因1107个(相关性分数>20)。将OSAS相关基因和MS相关基因汇总取交集,得到共有基因,也就是Z综合征相关基因508个。将黄连温胆汤候选靶标与Z综合征候选靶标做对比筛选出可能与Z综合征有关作用靶标65个。筛选过程见图2。具体靶标信息见表1。
 
2.3 疾病-药物-成分-靶标-通路网络构建
将黄连温胆汤药物活性成分和与Z综合征相关的作用靶标导入Cytoscape3.7.2软件,构建疾病-药物-成分-靶标网络。所构建网络共包括298个节点,其中134个活性成分节点,65个作用靶标节点,1379条边线。通过图3 可以看出黄连温胆汤主要通过多成分对应多靶标来发挥对Z综合征的治疗作用。
 
2.4 靶蛋白互作网络图 将黄连温胆汤治疗
Z综合征潜在作用靶标基因导入String蛋白互作网络数据库(https://string-db.org/cgi/) 获取靶标蛋白互作关系图,将其导入Cytoscape3.7.2软件,利用cytoNCA插件计算网络的DC,BC等值,共计有65个节点,911条边,DC值介于1-54,BC值介于0-224,CC值介于0.35-0.84,DC平均值为28(图4A)。再选择DC大于28的节点,共计34个(图4B绿色节点),生成子网络(图4C)。再选择DC大于35,BC大于8.13的节点,共计7个(图4C绿色节点),提示这7个靶标基因是黄连温胆汤治疗Z综合征的重点基因。
 
2.5 黄连温胆汤中化合物对应潜在靶标基因生物功能及通路分析
通过bio-conductor数据库(http://www.bioconductor.org/)对黄连温胆汤治疗Z综合征潜在作用靶标进行GO和KEGG富集分析,筛选 P_Value <0.05的生物过程与通路,经过R语言的ClusterProfiler运行包运行得到前20条生物学过程(BP)、细胞组成(CC)、分子功能(MF),其中点越大则富集基因越多,P_Value值越小颜色越红,则表示相应结果的置信度越高。GO富集分析结果显示,① 生物过程(biologicalprocess,BP)分析富集基因数量排在前几位的有氧化应激反应(response to oxidative stress)、对脂多糖的反应(response to lipopolysaccharide)、对活性氧的反应(response to reactive oxygen species)、对细菌来源分子的反应(response to molecule of bacterial origin)、小分子代谢过程的正调控(positive regulation of small molecule metabolic process)等(图 5),②细胞分组(cellular component,CC)分析中富集基因数量排在前几位的有膜筏(membrane raft)、膜微区(membrane microdomain)、膜区(membrane region)、囊腔(vesicle lumen)、细胞质囊腔(cytoplasmic vesicle lumen)等(图 6),③分子功能(molecular function,MF)分析富集基因数量排在前几位的有细胞因子受体结合(cytokine receptor binding)、细胞因子活性(cytokine activity)、受体配体活性(receptor ligand activity)、生长因子受体结合(growth factor receptor binding)、蛋白磷酸酶结合(protein phosphatase binding)等(图 7)。KEGG通路富集分析结果显示,共116条通络(P_Value <0.05), 为了更准确了解黄连温胆汤治疗OSAS的作用机制,设置富集到相应的通路基因比例大于等于13.85%,然后将所得数据P_value值取对数再导入Cytoscape3.7.2进行可视化图形绘制(图8)。再结合文献找出可能与治疗Z综合征相关的通路,并将其与Z综合征靶标二者结合,绘制靶标-通路表(表2)。
 
2.6 分子对接
为了进一步验证Z综合征中黄连温胆汤靶点的候选化合物,我们测试了木犀草素(luteolin)、槲皮素(quercetin)、黄芩素(baicalein)和以下潜在靶蛋白(图9~11):IL6(PDB:6NCO),AKT(PDB:5KCV)和MMP9(PDB:6ESM)之间的对接精度。我们选择研究这些靶蛋白是因为在PPI网络图中处于关键位置,同时它们参与了关键通路。提示它们在Z综合征对化合物的反应中可能起关键作用。对接分析结果表明,靶蛋白和对应的化合物分子的得分小于-5,表明靶蛋白和化合物分子之间有较好的结合性(表3)。对接分析成功地预测了木犀草素、槲皮素、黄芩素与3个被测靶蛋白活性点位很好的结合。总的来说,这些结果提供了进一步的证据,证明这3种蛋白在Z综合征中作为木犀草素、槲皮素、黄芩素的治疗靶点。
 
3 讨论
本研究运用网络药理学和分子对接技术对黄连温胆汤治疗Z综合征的作用机制进行探讨分析。根据研究结果显示,黄连温胆汤作用于Z综合征的相关化合物134个,作用靶基因65个,通过对作用靶基因进行GO富集分析和KEGG分析来探讨黄连温胆汤治疗Z综合征的分子机制。
 
本研究所获取的黄连温胆汤治疗Z综合征的主要活性成分包括木犀草素(luteolin)、槲皮素(quercetin)、黄芩素(baicalein)、小檗碱(berberine)、黄芩苷(baicalin)等。张慧娜等[28]细胞实验表明小檗碱能有效抑制间歇性缺氧对THP1分化及环氧合酶2表达的促进作用,提示小檗碱能通过抑制THP1分化及环氧合酶2表达来有效治疗OSAS。较多的动物实验结果表明小檗碱有显著的胰岛素增敏和降低血清游离脂肪酸的作用,降低血糖,亦能促进胰岛β细胞修复和再生[29,30,31,32,33]。郑庆等[34]研究表明黄芩苷可减轻慢性间歇性低氧兔内皮细胞NF-κB活性,下调TNF-α表达,从而减轻血管内皮炎性反应、动脉粥样硬化。郗有丽等[35]动物实验研究表明黄芩苷能够改善MS模型大鼠的胰岛素抵抗。
 
通过文献检索及“靶蛋白互作网络图”可知,黄连温胆汤治疗Z综合征可能通过作用白介素6(IL-6)、蛋白激酶B1(AKT1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)等4个靶标来发挥作用。OSAS患者的间歇性低氧状态促使IL-6细胞因子释放,此是OSAS介导气道局部炎症发生的重要原因,而气道局部炎症又会加重OSAS[36,37,38,39]。一系列资料表明IL-6在胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、腹型肥胖、高血压发生、发展中起了重要作用,而代谢综合征病情的进展又可逐步加重慢性炎症反应,促进IL-6的释放[40,41,42,43]。杜娟等[44]利用慢性间歇低氧模拟OSAS,结果显示间歇低氧小鼠肝细胞p-AKT蛋白表达减少。庄向华等[45]利用慢性间歇低氧模拟OSAS,结果发现OSAS大鼠脂肪组织p-Akt蛋白水平较对照组降低。研究发现AKT被活化后可通过抑制下游糖原合成酶的活性、加速糖原合成和葡萄糖转运来降低血糖水平的[46]。顾晨鹃等[47]小鼠实验结果显示,慢性间歇性低氧小鼠胰岛VEGFA表达增高。实验证明了代谢综合征的高血糖和高血脂可上调VEGF表达,导致血管内皮细胞损伤,增加其患心血管疾病的风险[48,49]。一系列研究发现在OSAS患者血浆和血清中MMP-9表达增加,且与患者病情的严重程度有关[50,51,52,53]。宋爱玲等人[54]的慢性间断性缺氧可引起实验小鼠的肾小管上皮细胞MMP-9表达升高这可能参与了OSAS肾损害的发生发展过程。柴湘平等[55]临床研究发现单用非诺贝特或吡格列酮干预均可降低MS患者基质金属蛋白酶9浓度。
 
KEGG通路富集分析结合已有的文献发现,黄连温胆汤治疗Z综合征主要涉及P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK), 核转录因子(NF-kappa B), 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt),Toll样受体4(TLR4)等信号通路。张超等[56]研究结果显示,间歇性低氧大鼠p38MAPKmRNA及蛋白表达显著升高,其下游因子NO 浓度明显降低,ET-1及ECE水平升高,提示OSAS大鼠p38MAPK通路被激活。
 
葛丽荞等[57]的动物实验表明p38抑制剂SB203580通过减轻软腭组织中p-p38的表达,从而减轻慢性间歇性缺氧大鼠软腭的损伤。赵雪梅等[58]的动物实验结果表明MS的胰岛素抵抗可能与脂肪组织p38MAPK蛋白表达过度有关。姜秋芳等[59]的动物实验发现慢性间歇低氧可以通过激活NF-κB通路导致大鼠肝脏炎性损伤。郑庆等[34]的动物实验发现慢性间歇性缺氧兔主动脉内皮细胞中NF-κB表达明显升高,提示慢性间歇性缺氧可通过激活NF-κB导致兔早期动脉粥样硬化改变,NF-κB通路激活是OSAS导致冠心病的机制之一。王甜甜等[60]的动物实验结果表明NF-kB信号通路与MS的发病机制密切相关。研究发现,OSAS的间歇性低氧会抑制PI3K/Akt通路从而加重氧化应激、炎症反应、细胞凋亡造成神经细胞损伤,导致认知功能障碍的发生[61]。本课题组之前动物实验结果发现,加味黄连温胆汤可通过激活PI3K-Akt通路来提高MS大鼠骨骼肌对葡萄糖的吸收与利用水平,改善胰岛素抵抗[62]。龙冠晗等[63]的研究表明慢性间歇性低氧大鼠脂肪组织TLR4 mRNA水平显著升高,提示TLR4通路参与了OSAS的炎症反应。黄瑞欧等[64]的动物实验表明栀子苷和TLR4抑制剂TAK-242皆可通过抑制TLR4通路来改善MS大鼠高尿酸血症、脂质堆积和肾脏炎症。
 
4 小结
综上所述,本研究发现黄连温胆汤治疗Z综合征的主要活性成分可能为木犀草素、槲皮素、黄芩素、小檗碱、黄芩苷等,这些活性成分通过作用于AKT1、IL6、VEGFA、MMP9等靶标以及调节PI3K-Akt、P38MAPK、NF-kB、TLR4等信号通路发挥对Z综合征的治疗作用。然而本研究未能对其治疗Z综合征的可能的分子机制进行体内或体外的实验验证,存在一定的不足,但可以为有关实验的深一步进行提供思路与方向。同时本研究也为中医理论异病同治作用机理的深入研究提供了新的方法和思路。
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