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维生素D对免疫系统作用机制的研究进展

更新时间:2020-12-10 08:57点击:

  摘    要:
  
  维生素D(VD)可通过基因组和非基因组途径在机体固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用。本文将从诱导单核细胞抗菌肽的产生、调控T细胞优势转化并影响B细胞抗体分泌、抑制树突状细胞的成熟与分化、下调促炎因子而上调抗炎因子等方面的效应综述VD对免疫系统作用机制研究的新进展。[营养学报,2020,42(3):301-307]
  
  关键词:
  
  维生素D 免疫 机制
  
  维生素D(vitamin D,VD)是一种类固醇衍生物,包括10余种具有细微结构差异的化合物,其中对人体具有生物活性的重要成员是菇类与植物性食物来源的麦角钙化醇(ergosterol,VD2)和动物性食物及皮肤光照合成的胆钙化醇(cholecaciferol,VD3),且皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射生成的VD3是人体VD最主要的来源。以上各种来源的VD主要在体内肝中羟化为25-羟基维生素D(25-hydroxyvitamin D,25OHD),并在循环系统中主要与维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,VDBP)相结合而运输;25OHD在以肾为主的多种场所可生成1,25-二羟基维生素D(1,25-dihydroxyvitamin D,1,25(OH)2D,或钙三醇、骨化三醇,calcitriol)而在体内发挥各种营养生物学功能。由于循环系统中25OHD的半衰期和浓度相对1,25(OH)2D较高,目前前者是评价VD营养水平的公认指标。越来越多的实验研究显示:VD除了与钙一起发挥骨骼健康作用外,还对骨骼系统以外的多个系统具有重要作用[1-2],包括感染和一些非感染性疾病发生发展有关的免疫系统。本文将综述VD对免疫系统的作用与机制,以期传递新的知识信息、启发新的研究思路。
  
  1 VD分子生物学作用基础
  
  1.1 VD的基因组作用途径
  
  1,25(OH)2D可通过基因组机制发挥作用,并调节靶细胞中的基因表达。1,25(OH)2D从胞液扩散进入胞核,与核内VD受体(vitamin D receptor,VDR)结合并诱发其发生构象改变。VDR是受体超家族中的成员,该家族包括视黄酸、甲状腺素和甾类激素的受体。VDR的构象改变和可能发生的磷酸化使VDR和另一种受体——视黄酸类X受体(retinoic acid X receptor,RXR)形成异二聚体。1,25(OH)2D-VDR-RXR复合物通过目标基因启动子区域的VD反应元件(vitamin D response element,VDRE)参与调节基因表达[3]。如对THP-1单核细胞系进行体外细胞培养,经1,25(OH)2D刺激后,观察到约5 0000~20 000个基因组结合位点比刺激前增加了20~10倍。通过基因本体(ontology)分析,在THP-1单核细胞系中近四分之一(23.8%)的VD直接靶基因直接参与免疫系统的功能[4]。近年研究还表明,VDR中91号位的乙酰化赖氨酸(K91Ac)可被两种密切相关的含溴区结构域蛋白(bromodomaincontaining protein,BRD)—BRD9和BRD7识别,这二者分别是BAF复合物和PBAF复合物的组成部分,而它们具有使染色质重塑(“关闭”和“开放”)的作用。在没有与1,25(OH)2D或VD类似物等配体结合时,VDR通过K91Ac与BRD9/BAF结合处于非激活状态,组蛋白-DNA结合紧密;当配体与VDR结合或BRD9被抑制剂抑制后,BRD7/PBAF复合物将接替BRD9/BAF与VDR结合,BRD7/PBAF通过松解组蛋白-DNA的紧密结合而使DNA暴露(染色质可及性增加),配体更容易与DNA上的VDRE结合,从而调节基因转录,直接或间接调节关键炎症反应基因的表达,包括抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的Nfkbia基因[5]。可见,VD可通过与VDR结合,改变组蛋白修饰和/或染色质状态,从而在基因上游调节转录,影响免疫相关基因的表达。
  
  目前认为,一些辅助调节蛋白质包括甾类受体辅助激活因子(SRC-1、SRC-2和SRC-3)、核内辅助激活因子蛋白、组蛋白乙酰转移酶、VDR相互作用蛋白、类维生素A与甲状腺素受体的沉默调节因子等[6],超过200多种基因具有VDRE,这些基因直接或间接受到1,25(OH)2D作用,表现出多种生物学作用,并有许多作用是影响体内钙代谢与功能的。
  
  1.2 VD的非基因组作用途径
  
  1,25(OH)2D的许多非基因组作用是通过激活细胞膜相连的信号转导途径实现的,这种方式被视为VD快速(数秒至数分钟)细胞响应的作用。1,25(OH)2D结合特定组织(特别是小肠、甲状旁腺素、肝和胰腺β细胞)的细胞膜受体,通过信号转导途径启动一系列事件,引起一些代谢过程的快速变化。与VD这种非基因组作用有关的一种细胞膜受体已得以鉴定,称之为膜相连的甾醇快速响应蛋白(membrane-associated rapidresponse steroid binding,MARRS)[7]。由此种胞膜信号转导引起的许多作用包括钙摄取提高、胞间钙浓度提高和/或跨细胞(如:肠细胞、成骨细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞)钙流形成[8]。这些细胞事件被认为主要是通过生成第二信使和其他复合物介导的,这些复合物包括:丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、环磷酸腺苷(c AMP)、酪氨酸激酶、磷脂酶C、甘油二酯、肌醇磷酸和花生四烯酸等。可能由VD介导信号转导途径的其他细节可以从Christakos和Bikle等的论文[1,9]中获取更多信息。
  
  1.3 VD经典的钙调节功能
  
  对VD功能研究得最多的是与钙稳态有关的功能,可以通过上述的基因组和非基因组途径实现。在维持血清钙稳态方面,1,25(OH)2D的合成是对血清钙浓度和甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)释放所做出的响应。低血钙(<85 mg/L)最初通过激活钙受体而刺激甲状旁腺分泌PTH,于是血中PTH浓度升高。低血清浓度的25OHD(尤其是低于30 ng/ml)和镁(Mg)也能引发血清PTH浓度的升高[10-12]。高浓度的25OHD能够与PTH基因启动子区域的VDRE反应而抑制其转录,并降低血清PTH浓度。PTH转运到肾,刺激1α-羟化酶将25OHD转化为1,25(OH)2D。一些1,25(OH)2D可以存在于肾中,并在此发挥作用,另一些则释放入血,与VDBP结合。这种活化的VD可单独或连同PTH在其靶组织(如小肠和骨骼)中发挥作用,使血清钙浓度升高到正常范围内。
  
  2 VD对免疫系统的调节
  
  VD的靶组织曾被认为局限于小肠、骨骼和肾等处,VDR广泛存在于许多组织,如心、肌肉、胰腺(β细胞)、大脑、结肠、前列腺、乳腺、造血系统、中枢神经系统和免疫系统(如上皮细胞、单核巨噬细胞)等30多种器官;这些组织同时也不同程度地表达细胞色素P450家族的CYP27A1、CYP2R1、CYP27B1等VD活化所需的酶。因此,VD的活化和作用对象不仅局限于个别的组织和器官;人们对VD营养生物学作用的范围也得到极大扩展。研究显示,VD对机体固有免疫和适应性免疫有重要作用[13-16]。
  
  2.1 VD对固有免疫的作用
  
  VD对固有免疫的作用主要集中在对上皮细胞、单核巨噬细胞以及树突状细胞的调节,其中研究最多的是对单核巨噬细胞的调节。VD通过增加组织蛋白酶抑制素抗菌肽(cathelicidin antimicrobial peptide,CAMP)和多种防御素(defensins)的生成而增强杀菌功能。另一方面,VD通过下调一些促炎性细胞因子的合成,如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-23、干扰素(IFN)-γ等,减少全身炎性反应来降低感染的严重程度。
  
  2.1.1 VD诱导特定细胞产生抗菌肽、防御素:
  
  抗菌肽依其结构可分为多种类型,在人体主要是CAMP和多种防御素,前者活化后也叫LL-37,具有广谱抗菌活性,对细菌有很强的杀伤作用,对部分病毒、真菌、原虫和癌细胞等有杀灭作用,甚至能提高免疫力、加速伤口愈合过程。在人角质形成细胞、单核细胞、中性粒细胞及人类细胞系有编码组织蛋白酶抑制素的camp基因和编码防御素β2、β3、β4a的defb2、defb3、defb4a基因,这些基因的启动子上都有VDRE,都是1,25(OH)2D的直接靶基因[17-18]。使用1,25(OH)2D处理后,细胞分泌防御素β的浓度随1,25(OH)2D浓度呈剂量依赖性递增[19-20]。
  
  大量研究表明,CAMP的表达需要充足的1,25(OH)2D,因此VD缺乏可能造成CAMP表达低下,固有免疫系统功能相对低下。曾经有学者揭示了VD在克罗恩病发病中的机制[21]。核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(nucleotide‐binding oligomerization domain containing 2,NOD2)是一种模式识别受体,编码该受体的基因是VDR的直接靶基因[22]。患者小肠细胞在加入VD后结合VDR与核内RXR开始对该基因进行调控,其下游靶基因NOD2/CARD15通过信号通路调控与克罗恩病相关的基因,导致DEFB4/HBD2基因转录的协同诱导,VD信号激活了克罗恩病易感性相关的基因NOD2-DEFB4先天免疫通路的两端[23],激活单核细胞产生防御素β4a,抑制炎症和乳糜泻症状,从而对该病起到一定缓解作用。不过,近两年有研究得出截然相反的结论:VD激活单核细胞产生CAMP以及多种防御素调节先天性免疫并不需要通过NOD2的介导[24]。该研究在不依赖NOD2的C57BL/6J和Nod2-/-小鼠(KO型)中进行,VD补充组相比于VD缺乏组可减少结肠炎和炎症相关的结肠直肠癌。因此研究者推测,VD激活先天性免疫作用改善肠炎症不依赖NOD2,可能通过别的代偿途径或直接作用于炎症靶组织。对于特应性皮炎的调节机制,VD可能通过对免疫细胞及其炎症因子IL-31、IL-6等促进CAMP的合成,减少细菌定植,减少特应性皮炎的发病[25]。
  
  2.1.2 VD调节细胞因子分泌:
  
  前列腺癌患者机体遭到细菌入侵时,VD可能通过部分阻断前列腺癌细胞NF-κB和STAT3信号,减少炎症因子Tnf-α、IL-6分泌;抑制炎症诱导的前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭[26]。Jiang等[27]在幼建鲤体外肠上皮细胞加入VD进行抗炎,结果表明VD可能通过Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)信号通路抑制脂多糖(LPS)诱导的炎症反应。VD下调TLR4、髓样分化因子88和NF-κB/p65的m RNA的表达,保护肠道免受LPS诱导的TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等促炎因子的升高。在人单核细胞中VD的抗炎作用至少部分是通过TLR4信号通路介导的。
  
  无论是施加1,25(OH)2D还是25OHD处理因素,LPS诱导的MAPK14(p38)磷酸化均受到VD剂量依赖性抑制,抑制IL-6和TNF-α产生。于是科学家们提出了另外一种VD调控免疫系统的新途径:VD通过靶向MKP1抑制单核细胞/巨噬细胞促炎细胞因子产生。研究显示,施加1,25(OH)2D或25OHD处理因素后,MAPK磷酸酶1(MAPK phosphatase 1,MKP1)在人单核细胞和小鼠骨髓源性巨噬细胞(BMM)中的表达显著上调,MKP1启动子的VDRE处VDR结合增加,组蛋白H4乙酰化增加。在MKP1基因敲除小鼠BMM中,VD对LPS诱导的p38磷酸化的抑制作用完全消除[28]。
  
  2.1.3 VD抑制树突状细胞的成熟与分化:
  
  VD对辅助型T(Th)细胞优势转化的作用可能首先与VD抑制树突状细胞(dendritic cells,DCs)的成熟和分化有关。DCs是目前所知的功能最强的抗原提呈细胞,它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原。未成熟DCs具有较强的迁移能力,成熟DCs能有效激活初始T细胞,处于启动、调控并维持免疫应答的中心环节。1,25(OH)2D结合VDR使细胞信号激活,抑制了DCs的分化,从而抑制促炎细胞因子IL-12的生成,增加Th2细胞产生的抗炎细胞因子IL-10[29-31]。VD缺乏是实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和多发性硬化症(MS)的重要危险因素之一。有临床研究利用1,25(OH)2D诱导DCs,通过增加调节型T(Treg)细胞、减少Th1和Th17细胞的比例来抑制EAE。该研究采用1,25(OH)2D诱导DCs成耐受性DCs(VD3-DCs),转入EAE小鼠体内,结果表明VD3-DCs渗入小鼠脊髓抑制Th1、Th17细胞和增加Treg细胞(CD4+CD25+Foxp3+),改变Th细胞和Treg细胞之间的比例;VD3-DCs转移到脾脏及淋巴结后,Th1、Th17细胞比例及血清促炎因子、Ig G水平均升高。以上结论均表明VD通过诱导并维持DCs的未成熟状态,增强DCs的抗原提呈作用,在固有免疫中起作用后,进一步再调节适应性免疫中T细胞的分化,最终抵抗外来入侵病菌,抑制炎症浸润[32]。
  
  2.2 VD对适应性免疫的作用
  
  VD通过活化T细胞及促进T细胞转化维持自身免疫耐受,通过刺激细胞因子生成进而促进B细胞分泌抗体、抑制抗原递呈的作用等,从而激活免疫反应影响自身免疫疾病的发展。
  
  2.2.1 VD调控T细胞优势转化:
  
  Treg是一类控制体内自身免疫反应的T细胞亚群,其异常表达可导致自身免疫性疾病。VD作为免疫调节剂可以解释对疾病的调节作用,补充VD可导致体内的外周血Treg数量显著增加,外周血单核细胞暴露于VD的体外实验也支持了体内发现[33]。在HIV感染者中1,25(OH)2D与炎症之间负相关的联系提示了一种可能的机制,即1,25(OH)2D水平低下可能使炎症加重从而导致HIV感染者的患病风险增加[34]。正常成人的CD4+细胞数量为每立方毫米500~1600个,HIV感染者的CD4+细胞出现退行性或不规则性下降,标志着免疫系统受到严重损害。研究表明,循环中较高VD水平可促进CD4+细胞恢复正常数量与功能。
  
  Hau等[35]通过给由咪喹莫特诱导的局部银屑病样小鼠皮肤涂布VD的类似物马沙骨化醇(maxacalcitol),从各组淋巴结中分离CD4+CD25+Treg细胞和CD4+CD25-Treg细胞,观察细胞Foxp3+表达情况。在马沙骨化醇处理的银屑病样皮肤中,CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞浸润和IL-10表达显著增加。经马沙骨化醇处理的小鼠Treg细胞改善了炎症的临床和病理组织学表现,马沙骨化醇通过诱导Treg细胞表面表达CD25+并增加转录因子Foxp3+的表达;另一方面,马沙骨化醇通过下调IL-23和IL-17的产生从而减少银屑病样皮肤炎症。
  
  Moore等[36]提出了VD调控Treg细胞的另一种机制假设:VD通过加快IKAROS家族锌指蛋白2(Helios,Ikzf2)和甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶1(Bhmt1)(此二基因启动子中有保守的VDRE序列)的基因转录,增加BHMT1的酶活性,将同型半胱氨酸循环转化为蛋氨酸,降低同型半胱氨酸毒性,并且维持DNA甲基化,稳定CD4+Helios+Foxp3+Treg细胞优势,从而驱动CD4+T细胞向Treg细胞优势转化。血清低25OHD水平可能会导致Treg/Th17细胞比率降低,抗炎T细胞和促炎T细胞之间失调而打破自身免疫平衡,促进子痫前期的发生[37]。因此,血清中VD水平可在一定程度上评价机体炎症反应状态,为预测疾病风险提供参考。
  
  Th细胞是1,25(OH)2D的靶细胞,活化后分为Th1、Th2、Th17等亚群,活化后的Th细胞才会表达VDR。Th1细胞主要分泌炎症因子,促进局部炎症反应以及细胞免疫。1,25(OH)2D通过JAK/STAT通路抑制Th1细胞分化和细胞因子的产生,另一方面促进Th2增殖,增强体液免疫[38-39]。VD通过调控这两种细胞分泌的细胞因子,从而对细胞免疫或体液免疫起作用,保护机体的抗感染。
  
  Th17细胞诱导的炎症反应的一些早期启动因子,可以通过促进释放前炎性细胞因子IL-17A和IL-17F来放大炎症反应,导致炎症的产生,而VD在维持自身免疫方面有重要作用。在小鼠和人类T细胞中添加1,25(OH)2D可有效抑制促炎因子IL-17、IFN-γ,诱导IL-4表达[40]。1,25(OH)2D对IL-17A的负调控作用包括阻断激活T细胞相关核因子(NFAT)、隔离RUNT相关转录的因子1(RUNX1)并通过组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的募集,使IL-17A转录受阻[41]。对扁桃体切除术患者血清多种维生素水平与过敏状态、转录因子和I、II、III型IFN在扁桃体内表达的研究显示[42],这些患者血清25OHD越高,变应性鼻炎和特异性皮炎发生越少。在类风湿性关节炎患者分离记忆Th17细胞体外培养,使用1,25(OH)2D进行干预后,对Th17细胞中IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ等促炎细胞因子均有抑制作用[43]。
  
  2.2.2 VD影响B细胞抗体分泌:
  
  VDR以直接或间接的方式调节B细胞Ig E的产生[44],通过调节Th2细胞分泌的细胞因子可以促进免疫B细胞分泌免疫球蛋白,对抗外来抗原。垂体腺瘤患者B细胞中VDR的表达上调有利于增加IL-10的表达,补充VD利于病情改善[45]。B细胞在自身免疫性疾病中活动异常,自身抗原刺激B细胞分泌抗体,自身免疫受损;而多发性硬化症病人补充VD后,能够减弱B细胞的过度活跃能力[46]。
  
  3 VD与免疫性疾病防治
  
  VD与病毒感染性疾病(如流感、新型冠状病毒肺炎、艾滋病)、细菌感染性疾病(如结核病、泌尿生殖系统炎症)、皮肤免疫性疾病(如特应性皮炎、银屑病)等免疫系统相关的疾病有密切的联系。囿于篇幅和本文主题,以下仅列举近年来的部分报道。
  
  面对当前全球大流行的新型冠状病毒肺炎,Grant等[47]最新的综述从免疫机制、流行病学和临床证据方面论证其与人群低VD营养水平有关,并建议有流感和/或COVID-19风险的人考虑服用VD剂量10 000 IU/d连续数周,迅速将血25OHD浓度提高至400~60 ng/ml(1000~150 nmol/L),后续以5000 IU/d维持,而用于治疗的量可以在此基础上适量增加。另有系统综述表明,使用VD补充剂或抗菌肽衍生制剂治疗流行性感冒感染者能提供明显的保护作用[48]。高剂量VD(1200 IU/d)补充后,流感症状期更短,缓解更快、病毒载量下降得更快,适用于季节性流感的预防[49]。
  
  活动性肺结核多发生在VD缺乏人群中,适当提高血清25OHD水平可有效预防结核病发生[50]。对肺结核患者的痰中菌株进行体外培养,添加VD对菌株的生长有抑制作用[51]。VD辅助治疗肺结核的临床效果分析表明,肺结核患者在常规抗结核治疗过程中,同时实施VD治疗,可更好改善肺功能,提高疗效,对改善预后有积极意义[52]。
  
  除上述传染性疾病,VD对非感染性免疫相关皮肤病的防治也大有裨益。特应性皮炎发病机制不明,可能是皮肤屏障功能和免疫失调所致,而VD与这两种机制都有关。大部分研究认为VD不足与特应性皮炎的发病率及严重程度相关[53]。因此,补充VD可作为特应性皮炎的辅助治疗手段之一,但关于补充VD的剂量、补充时间尚无定论[54]。银屑病病情严重程度与血清中25OHD的浓度成反比,银屑病患者往往伴有VD缺乏[55]。大量干预试验证明口服VD可以减轻银屑病的严重性,VD以及其类似物可以作为一种有效的治疗药物[56]。
  
  4 总结与展望
  
  由于人类现代生存环境和生活方式的转变,VD营养不良(缺乏和不足)呈现出高发现象。除了传统的骨骼健康功能,VD在感染和非感染免疫性疾病中的临床与流行病学证据正在不断积累,补充VD对于增强免疫系统的作用越来越受到人们重视,相关的机制研究也在深入开展。尽管确有证据表明VD可以改善免疫与炎症参数,但VD与免疫系统相互作用的研究结论尚不一致,抗感染与炎症作用的最佳VD补充剂量还没有公认的数值。若考虑骨骼以外的免疫等系统的功能,普通成年人每天是否补充更大剂量的VD才会满足正常健康需要呢?VD骨外功能将来的临床应用前景如何?这些问题还有待深入的研究。同时,也期待VD对各种疾病的预防和治疗/辅助治疗的最佳补充剂量得到逐步完善。
  
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