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细胞因子诱导杀伤细胞过继免疫联合化疗治疗食管癌的Meta分析

更新时间:2021-04-09 08:41点击:

摘    要:
目的:评价细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)过继免疫联合化疗治疗食管癌的临床疗效。方法:计算机检索CNKI、CBM、VIP、WanFang、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science,收集所有CIK细胞过继免疫联合化疗治疗食管癌的相关研究,检索时限为建库至2020年02月20日,由两位评价员独立筛选文献和提取资料,并对纳入的研究进行质量评价,使用RevMan5.3软件进行分析。结果:共纳入13篇文献,包括1 134例患者。Meta分析结果示,联合组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、生活质量改善率(QLIR)均高于单纯化疗组[OR=2.52,95%CI(1.75,3.61);OR=3.53,95%CI(2.48,5.02);OR=3.31,95%CI(2.26,4.85),P<0.05];联合组治疗后T淋巴细胞亚群中CD3+、 CD3+CD16+CD56+比例平均较单纯化疗组有所增加[SMD=1.69,95%CI(1.15,2.23); SMD=1.61,95%CI(1.13,2.10),P <0.05];联合组治疗后IL-2、IL-12、TNF-α等细胞因子平均水平高于治疗前[SMD=2.37,95%CI(1.88,2.86); SMD=5.69,95%CI(4.83,6.55); SMD=3.51,95%CI(2.24,4.78),P <0.05];外周血肿瘤标记物SCC及Cyfra21-1平均浓度较治疗前明显下降[SMD=-4.23,95%CI(-5.40,-3.05); SMD=-3.66,95%CI(-6.66,-0.65),P <0.05];联合组与单纯化疗组不良反应比较中白细胞减少、胃肠道反应及末梢神经炎方面发生率变化不明显且均无统计学差异(P> 0.05)。结论:CIK细胞过继免疫联合化疗能提高食管癌患者的临床疗效、改善生活质量、增强免疫应答能力,协同化疗增强抗肿瘤效果。
 
关键词:
食管肿瘤 CIK细胞 过继免疫疗法 化疗 Meta分析 随机对照试验
 
Cytokine-induced killers of adoptive immunotherapy combined with chemotherapy for the treatment of esophageal cancer: A Meta-analysis
LING Jiayin WANG Qiulan FAN Jingchun HAN Tao YANG Zhiqi
The First Clinical Medical College,Gansu University of Chinese Medicine/Gansu Provincial Hospital; College of Public Health,Gansu University of Chinese Medicine; College of Pharmaceutical Sciences,Gansu University of Chinese Medicine; the Second Clinical Medical College of Lanzhou University;
Abstract:
Objective:To evaluate the clinical efficacy of cytokine-induced killers(CIK) of adoptive immunotherapy combined with chemotherapy for the treatment of esophageal cancer.Methods:CNKI,CBM,VIP,WanFang, Cochrane Library, PubMed, Embase, Web of Science were searched to identify studies on CIK of adoptive immunotherapy combined with chemotherapy for EC up to February 20 th, 2020.After independently screening the literature and extracting data, two researchers evaluated the quality of the included studies, and analyzed them with RevMan5.3 software.Results:A total of 13 studies involving 1 134 patients were included.Meta-analysis showed that the objective response rate(ORR),disease control rate(DCR) and quality of life improvement rate(QLIR) in the combined treatment group were higher than those in the chemotherapy group [OR=2.52,95%CI(1.75,3.61),OR=3.53,95%CI(2.48,5.02),OR=3.31,95%CI(2.26,4.85),P<0.05].The ratios of CD3+ and CD3+CD16+CD56+ cells in the combined treatment group were increased than those in the chemotherapy group [SMD=1.69,95%CI(1.15,2.23),SMD=1.61,95%CI(1.13,2.10),P<0.05].Compared with the group of before treatment, the average level of IL-2,IL-12 and TNF-α in the combined treatment group was higher [SMD=2.37,95%CI(1.88,2.86),SMD=5.69,95%CI(4.83,6.55),SMD=3.51,95%CI(2.24,4.78),P<0.05] and the average concentration of SCC and Cyfra21-1 in peripheral blood was significantly lower [SMD=-4.23,95%CI(-5.40,-3.05),SMD=-3.66,95%CI(-6.66,-0.65),P<0.05].There was no significant difference in the incidence of leucopenia, gastrointestinal reaction and peripheral neuritis between the combined treatment group and the chemotherapy group(P>0.05).Conclusion:CIK cells of adoptive immunotherapy combined with chemotherapy can improve the clinical efficacy of esophageal cancer patients, improve their quality of life and enhance their immune response.
 
Keyword:
esophageal cancer; cytokine-induced killers(CIK) cells; adoptive immunotherapy; chemotherapy; Meta-analysis; randomized controlled trial(RCT);
 
食管癌(esophageal cancer, EC)是常见的消化道恶性肿瘤之一,其全球发病率具有广泛地理差异,高发病率地区与低发病率地区相差60倍,中国处于被称为“食管癌带”的高发病率地区[1-2]。据统计,2014年 中国食管癌发病率 为18.85/10万,死亡率为14.11/10万,均高于发病的世标率12.17/10万与死亡的世标率8.75/10万[3]。目前外科手术是食管癌首选治疗方式,术后常辅以放化疗,但总体预后仍不乐观,并且放化疗引起的毒副反应严重影响患者生活质量[4]。过继免疫疗法通过提高和重建机体免疫功能,持久增强抗瘤活性,已成为临床研究热点[5]。其中细胞因子诱导杀伤细胞(cytokine-induced killers, CIK)是将人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)通过体外培育获得的一群异质细胞[6],这种细胞兼有T淋巴细胞强大的杀瘤活性和自然杀伤(natural killer, NK)细胞非主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)限制性杀瘤特点,对肿瘤细胞具有强大杀伤力[7]。本研究旨在评价CIK细胞过继免疫联合化疗治疗食管癌的疗效,以期为今后临床诊疗提供参考。
 
1 资料与方法
1.1 资料选择
1.1.1 研究类型
随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。
 
1.1.2 研究对象
确诊为原发性食管癌患者,年龄、性别不限。
 
1.1.3 干预措施
对照组采用常规化疗方案治疗;试验组在对照组干预措施基础上加用树突状细胞(DC)与(或)CIK细胞过继免疫治疗。
 
1.1.4 结局指标
定性资料:①疗效评价:客观缓解率(ORR)=[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)]/n×100%、疾病控制率(DCR)=[CR+PR+疾病稳定(SD)]/n×100%、生活质量改善率(QLIR)=(改善+稳定)/n×100%;②安全性比较:不良反应。定量资料:①免疫功能:T淋巴细胞亚群(CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD16+CD56+);②血清学指标:细胞因子(IL-2、IL-12、TNF-α)、肿瘤标记物(SCC、Cyfra21-1)。
 
1.1.5 排除标准
①只有摘要而无正文的文献;②无法提供所需数据的文献;③书籍、信件、专家意见、病例报告、动物试验相关文献。
 
1.2 文献检索策略
计算机检索CNKI、CBM、VIP、 WanFang、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science, 查询所有CIK细胞过继免疫联合化疗治疗食管癌的相关研究,包括会议论文及学位论文,语种不限,检索时限为建库至2020年02月20日。根据目标疾病及干预措施搜集检索词同义词,搜索检索词采用“主题”与“题目或关键词”相结合方式,不同数据库适当调整,多次预检索确定检索策略。中文检索词为食管癌、食道癌、化疗、化学疗法、化学药物治疗、化学治疗、细胞因子诱导杀伤细胞、树突状细胞、免疫治疗、生物治疗;英文检索词为esophageal cancer, esophageal carcinoma, esophagus cancer, esophagus carcinoma, chemical therapy, chemotherapy, chemotherapeutic, chemotherapy combined, cytokine induced killer cells, dendritic cells, immune therapy, immunization therapy, immunotherapy。
 
1.3 文献筛选与资料提取
两位评价员利用EndNote软件独立筛选文献、提取资料,并相互核对,如遇分歧交第三方解决。制定并填写数据提取表。提取内容主要包括:第一作者姓名、发表日期、研究类型、研究对象年龄及性别、卡氏评分(KPS)、肿瘤分期、化疗方案、免疫细胞剂量、回输途径及结局指标等信息。
 
1.4 文献质量评价
纳入的RCT研究参考Cochrane协作网对偏倚风险评价条目的设定:是否采用随机化原则?哪种方法产生随机序列?是否分配隐藏?分配隐藏措施是什么?文章基于结局指标是否有良好的可比性?是否采用盲法?是否对失访个案报道?是否采用意向性分析(intention to treat analysis, ITT)
 
1.5 统计学分析
采用RevMan5.3软件进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验(检验水准α=0.10)。①各研究间无统计学异质性(P<0.10,I2﹤50%),采用固定效应(fixed effect)模型进行分析;②各 研究间存在统计学 异质性(P<0.10,I2﹥50%),则采用随机效应模型(random effect)进行分析,或采用亚组分析与敏感性分析处理、解释其异质性来源。定性资料的测量指标是优势比(odds ratio, OR),定量资料的测量指标是标准化均数差(Std.mean difference, SMD),并分别采用95%置信区间(confidence interval, CI)表示。
 
2 结果
2.1 文献筛选结果
初检相关文献1 388篇,检索数据库及检索文献数具体示:CNKI(n=291)、CBM(n=99)、VIP(n=32)、WanFang(n=477)、Cochrane Library(n=105)、PubMed(n=72)、Embase(n=102)、Web of Science(n=210)。通过EndNote文献管理软件删重290篇,通过阅读题目及摘要排除与过继免疫疗法无关文献890篇,对剩余208篇文献进行全文阅读,最终纳入13个研究[8-20]。共1 134例患者,其中试验组569例、对照组565例。
 
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1。纳入RCT偏倚风险评价结果见表2。
 
表1 纳入研究基本特征
 
表2 纳入RCT偏倚风险评价结果
 
2.3 Meta分析结果
2.3.1 疗效评价
ORR、DCR、QLIR在各研究间异质性低(I2﹤50%),均采用固定效应模型,亚组间差异性检验分析:χ2=1.91,P=0.38,I2=0%。Meta分析结果显示,联合组ORR、DCR、QLIR均好于单纯化疗组,且其差异均有统计学意义[OR=2.52,95%CI(1.75,3.61);OR=3.53,95%CI(2.48,5.02);OR=3.31,95%CI(2.26,4.85),P<0.05],见图1。
 
2.3.2 T淋巴细胞亚群变化
各研究组间异质性高(I2﹥50%),均采用随机效应模型,亚组间差异性检验分析:χ2=4.02,P=0.26,I2=25.4%。患者接受治疗后,联合组T淋巴细胞亚群中CD3+[SMD=1.69,95%CI(1.15,2.23)]、CD3+CD4+[SMD=0.12,95%CI(-1.36,1.59)]、CD3+CD8+[SMD=1.30,95%CI(-0.94,3.55)]、CD3+CD16+CD56+[SMD=1.61,95%CI(1.13,2.10)]比例平均较单纯化疗组增加,但T淋巴细胞亚群中CD3+CD4+(P=0.88)及CD3+CD8+(P=0.25)差异无统计学意义(图2)。
 
2.3.3 血清学指标
血清学指标由外周血细胞因子与肿瘤标志物浓度两部分构成,共纳入4个研究[14-15,19-20]。亚组间差异性检验分析:χ2=197.21,P<0.10,I2=98.0%,采用随机效应模型。患者接受联合组干预措施治疗后细胞因子平均水平IL-2[SMD=2.37,95%CI(1.88,2.86)]、IL-12[SMD=5.69,95%CI(4.83,6.55)]、TNF-α[SMD=3.51,95%CI(2.24,4.78)]均较 治疗前增高,且差异均有统计学意义 (P<0.05)。肿瘤标记物SCC[SMD=-4.23,95%CI(-5.40,-3.05)]及Cyfra21-1[SMD=-3.66,95%CI(-6.66,-0.65)]平均浓度较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.05),见图3。
 
图1 CIK过继免疫联合化疗组与单纯化疗组ORR、DCR、QLIR比较的Meta分析
图2 CIK过继免疫联合化疗组与单纯化疗组治疗后T淋巴细胞亚群变化的Meta分析
图3 CIK细胞过继免疫联合化疗组治疗前与治疗后血清学指标变化的Meta分析
2.3.4 安全性比较
各研究间异质性低(I2﹤50%),采用 固定效应模型。亚组间差异性检验分 析:χ2=0.36,P=0.83,I2=0%。联合组对比单纯化疗组不良反应的Meta分析结果示,在白细胞减少、胃肠道反应及周围神经炎等方面,联合组的发生率均低于单纯化疗组,但差异不明显且均无统计学意义(P>0.05),见图4。
 
图4 CIK细胞过继免疫联合化疗组与单纯化疗组安全性比较的Meta分析
2.3.5 敏感性分析
在疗效、免疫功能及安全性评价中,逐个研究剔除后结果,未发生逆转且变化小,提示Meta分析结果稳健。在血清学指标评价中,考虑顾敏威等[9]研究中测量方法及测量仪器的不同导致数据差异较大,结果异质性高,因此Meta分析中去掉该研究数据,IL-2亚组的I2由50%下降至0%,IL-12亚组的I2由93%下降至0%。
 
2.3.6 发表偏倚分析
绘制报道DCR的文献发表偏倚漏斗图,显示散点对称性欠佳,考虑与纳入样本量较小有关,进一步行Egger检验,t=-0.479 17,P=0.644 6,提示本研究结果受发表偏倚影响可能性小(图5)。
 
图5 CIK细胞过继免疫联合化疗组与单纯化疗组治疗食管癌Meta分析漏斗图
3 讨论
食管癌的发病因素有很多,除了前文提及的地域因素,还与患者年龄、性别、生活环境及饮食习惯有关[21]。多数患者早期无明显临床表现,部分患者首次就诊时已进展至中晚期。全身化疗是食管癌患者的常规治疗手段,但有效率不高且毒副反应大,患者难以耐受其痛苦常中断治疗。相较而言,非特异性过继免疫治疗的安全性强,而且疗效显著[5]。
 
本文探讨的CIK细胞是一群表达CD3+、CD4+、CD56+为主要特征的淋巴细胞亚群,这种细胞也被称为NK细胞样T淋巴细胞[22]。其对抗肿瘤细胞的作用机制主要包括直接、间接及诱导杀伤等三方面[7]:①CIK细胞通过其表面淋巴细胞功能相关分子-1(LFA-1)与肿瘤细胞表面细胞间黏附分子-1(ICAM-1)相互结合识别肿瘤细胞,直接释放颗粒酶及穿孔素裂解肿瘤细胞;②CIK细胞释放多种细胞因子(IL-2、IL-12、TNF-α等)调节机体免疫反应间接杀伤肿瘤细胞;③CIK细胞高表达凋亡相关因子配体(FasL)与肿瘤细胞Fas结合,从而诱导肿瘤细胞凋亡。回顾纳入的13项研究,其中有8项研究在CIK细胞回输患者前,使用DC细胞与CIK细胞体外共培育。DC细胞通过细胞膜表面丰富的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物,分别递呈给CD8+及CD4+T细胞,直接发挥特异性抗肿瘤效应。DC-CIK细胞不仅增殖速度快,而且杀伤肿瘤靶细胞能力更强[7]。
 
本篇Meta分析结果示CIK细胞过继免疫联合化疗能提高食管癌患者客观缓解率与疾病控制率,生活质量也明显改善,但因缺乏远期疗效指标的相关数据,本文未予以分析。与单纯化疗相比,CIK免疫细胞的自体回输增加了T淋巴细胞亚群数量,尤其是CD3+、CD3+CD16+CD56+T淋巴细胞比例,动态反映了肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的复杂性,另外,外周血细胞因子平均水平的升高及肿瘤标记物平均浓度的下降提示联合治疗方案可获得良好的免疫应答环境,有效增强杀伤食管癌细胞的能力。安全性评价中白细胞减少、恶心及呕吐与末梢神经炎等不良反应发生率无统计学差异,考虑与小样本及患者个体耐受力差异等因素有关,需更多大样本的纳入进一步评估联合治疗的安全性。
 
本文的局限性:①患者年龄与CIK细胞输注频次及周期也是影响疗效的重要因素,未纳入分析;②各研究中化疗方案不尽相同,可能会影响结果;③本研究纳入的13个RCT均未描述样本量的估计及盲法的实施,且只有1篇文献提及分配隐藏方案,易产生选择性偏倚;④部分指标(例如:生活质量改善率)具有一定主观性,对疗效指标的判断存在一定影响。
 
CIK过继免疫治疗也存在一些问题,但问题即挑战。第一,不同研究单位免疫细胞制备中加入的诱导因子不同,免疫细胞活性不同,导致CIK细胞质量无法保障。第二,临床操作没有统一的规范,对操作环境的要求没有统一标准。第三,免疫治疗联合传统治疗存在一定经验性及盲目性,尚无统一的临床疗效评价体系。展望未来,在探索扩大适应证的同时,还需要寻找个体化治疗的最佳组合方案。
 
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