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间充质干细胞治疗老年衰弱研究进展

更新时间:2021-03-30 08:37点击:

摘    要:
在全球老龄化加速的当下,老年衰弱是老年人群中亟待解决的公共卫生问题,迫切需要找到有效且有针对性的干预手段。近年来间充质干细胞(MSCs)在再生医学领域的巨大进展及应用,以及MSCs的功能与老年衰弱的病理生理机制的契合,为老年衰弱的干预带来了机遇。本文对MSCs治疗老年衰弱的研究进展进行综述,旨在为衰弱的干预提供参考。
 
关键词:
老年衰弱 间充质干细胞 细胞治疗
 
老年衰弱(简称“衰弱”)是一种现代老年综合征,是指老年人生理储备下降,导致机体易损性增加、抗应激能力下降的一种非特异性状态,这一状态增加了老年人跌倒、住院、失能甚至死亡等不良临床事件的风险[1]。随着全球老年人数量的快速增长,衰弱已成为老年人群主要的公共卫生问题,是老年医学研究的热点之一。衰弱是一个动态发展的过程,可以逆转,也可以进一步恶化,研究表明,早期及时对衰弱进行恰当的干预,可以减少衰弱患者发生失能,降低医疗费用及照护负担。因此研究和探索衰弱有效的干预措施非常重要,目前衰弱的干预措施主要集中在运动、营养以及多学科综合干预等方面,其疗效差异性较大。近年来随着再生医学领域的快速发展,间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)因其功能、来源等丰富,在众多疾病中也得到了很好的应用,包括慢性心脏疾病、自身免疫性疾病、退行性疾病以及衰弱等。本文就MSCs治疗衰弱的研究进展进行综述,旨在为衰弱的干预提供参考。
 
1 衰弱的流行病学
衰弱的患病率因其定义、评估工具、人群等不同,各研究报道不尽相同。2018年一项纳入47个原始研究的系统评价报告显示,在中等收入国家,社区60岁以上老人中,衰弱的患病率为3.9%"51.4%,衰弱前期患病率为13.4%"71.6%,加权后的衰弱患病率为17.4%,衰弱前期患病率49.3%。一项中国老年衰弱患病率的系统评价(共纳入29个原始研究)显示,中国老年社区人群衰弱患病率为12.8%,医院人群衰弱患病率为22.6%,养老机构人群衰弱患病率为44.3%,其患病率随增龄而增加,女性高于男性[3]。
 
2 衰弱发病机制及危险因素
目前衰弱的发病机制并不十分清楚,由于衰弱与衰老紧密相关,许多与衰弱发生发展相关的机制与衰老相似。衰弱的发生发展并不是由单一因素导致,而是由多种内外环境因素共同作用引起,包括慢性炎症反应、内源性干细胞衰老及耗竭、DNA损伤、激素失调、代谢下降、蛋白质合成与分解失衡、表观遗传因素以及环境等因素,这些因素相互作用,从而导致衰弱[4]。衰弱发生发展的危险因素包括社会人口学(如高龄、女性、低教育水平、低社会经济学地位、独居、孤独感等),临床或疾病因素(如慢性疾病、多病共存、肥胖、认知功能受损、抑郁、多药应用等),生活方式(如躯体活动少、蛋白质摄入不足、吸烟、过量的酒精摄入等),生物学因素(如炎症状态、内分泌因素、微量元素缺乏等)等[5]。
 
3 衰弱目前的干预
衰弱目前的干预手段有限且缺乏特异性、针对性的治疗方法,主要集中在运动(包括抗阻运动、有氧运动、平衡及协调运动等)、营养补充以及多学科干预[6]。尽管运动被报道能改善衰弱老人的步速、肌肉力量、躯体功能等,但证据确定性非常低,运动方案的最佳组合尚不清楚,研究运动的类型、频率、强度和持续时间存在很大的差异,仍然需要大量的证据来确定其有效性[7-9]。此外,最近的一项荟萃分析显示营养补充能改善衰弱的躯体功能和肌肉力量,但这项研究仅纳入了3项小型的临床研究,其证据确定性可能被夸大,仍然需要更多优质且规模较大的临床研究来证实[10]。目前没有足够的证据证明激素补充治疗、认知训练等对改善衰弱有效,而干预衰弱的药物相应的证据很少。
 
4 MSCs———新的衰弱干预方法
MSCs是成体干细胞的一种,具有自我更新和多向分化能力,是再生医学细胞治疗的重要来源[11]。因其可以从广泛的组织,如脐带、骨髓、脂肪、子宫内膜及经血等获得[12],且不涉及复杂的伦理问题,MSCs是目前临床试验中最受欢迎的一种干细胞类型。
 
4.1 MSCs的功能及临床应用
MSCs具有抗炎、抗凋亡、神经保护、血管生成、调节免疫等众多功能[12],这为其在疾病治疗方面提供了广阔的领域。MSCs发挥这些功能的方式可以归为以下3类:(1)通过分泌细胞因子包括神经营养因子、抗炎因子、血管生长因子等促进组织修复,发挥抗凋亡、抗炎、抗纤维化作用;(2)通过自身分化成组织细胞修复组织、促进组织更新;(3)刺激内源性干细胞的活化与分化。
 
近年来MSCs在神经退行性疾病,骨关节疾病、心血管疾病,自身免疫性疾病中的临床应用取得了巨大的进展。研究表明骨髓MSCs移植可以改善慢性心脏病患者左室结构和功能、灌注损伤、6 min步行测试结果、生活质量及纽约心功能分级[13]。一系列研究表明MSCs对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮等有显著疗效[14-16],MSCs移植能促进克罗恩肠病患者肠黏膜的愈合及诱导循环中调节T细胞数量的增加。同样,在类风湿关节炎小鼠模型中也发现,MSCs移植能增加调节T细胞的数量[17],从而发挥免疫调节作用。一项临床研究表明,通过侧脑室注射骨髓MSCs能有效改善帕金森患者的开关效应评分、面部及步态症状[18]。
 
4.2 MSCs的应用为衰弱的干预带来了契机
MSCs的功能特点及衰弱的病理生理特征支持MSCs在治疗或改善衰弱方面的潜在作用。首先,一些老年性慢性疾病与衰弱密切相关,大量流行病学研究显示心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、房颤等是衰弱的危险因素[19],其中很重要的一个机制是心血管疾病会减少躯体活动,增加身体失用和降低功能储备。而临床研究表明MSCs可以改善急性心肌梗死[20]、缺血性心肌病[21]或非缺血性心肌病[22]的转归,降低TNF-α和C-反应蛋白(CRP)等炎症因子水平,且在不同年龄患者中均具有良好的安全性。骨关节炎是老年人常见的慢性疾病之一,其与社区老人更高的衰弱患病率和发生率相关,膝关节疼痛或膝关节炎相关的股四头肌无力可导致躯体活动减少,使肌肉质量和力量下降,从而导致衰弱;无论是动物实验还是临床研究,MSCs移植能有效改善骨关节炎的病理损害、缓解临床症状和改善躯体功能[23]。其次,系统性慢性炎症反应是衰弱的核心机制,在衰老过程中,伴随着机体内受损的分子或细胞不断累积,有毒代谢物和微生物副产物的产生,细胞衰老和免疫衰老不断发展。研究表明高水平的TNF-α、IL-6和CRP是死亡的独立预测因子。与非衰弱患者相比,衰弱患者的纤维蛋白原、D-二聚体、IL-6及CRP更高,IL-6与衰弱表型及不良结局密切相关[24]。MSCs可以通过多种方式调节机体免疫,可以通过旁分泌或直接的细胞-细胞接触的方式降低B细胞和T细胞的增殖。MSCs可以减少促炎因子的表达,包括TNF-α、IL-1b、IL-6和CRP[25]。MSCs的抗炎作用和免疫调节功能为衰弱的干预提供了可能。此外,内源性干细胞耗竭及功能减退是衰弱发生的机制之一,内源性干细胞的产生及功能随着增龄而减少,从而导致组织再生和修复能力下降。研究表明,随着MSCs的衰老,其多向分化能力、归巢能力、免疫调节及组织修复逐渐消失,干细胞的微环境改变及功能失调与衰弱相关[26]。因此采用再生医学的方法治疗衰弱有可能改善衰弱的症状。综上所述,衰弱的病理生理特征及MSCs的作用特点,均支持MSCs可以改善或减轻衰弱的假设。
 
4.3 MSCs治疗衰弱的临床前研究
目前MSCs治疗衰弱的基础研究甚少,这可能与缺乏合适的衰弱动物模型相关。肌少症作为衰弱的主要表型之一,一项关于脐带MSCs干预肌少症动物模型实验结果表明,通过肌肉(或静脉)注射MSCs,能有效改善肌少症小鼠肌肉力量和耐力,与对照组相比,MSCs移植组能显著增加腓肠肌湿重及横切面积,且肌肉注射组较静脉注射效果更好[27];进一步的机制研究发现,MSCs移植能抑制肌肉组织的炎症反应,显著增加抗炎因子IL-4与IL-10的表达,降低TNF-α、IL-6的表达,另外还能激活骨骼肌干细胞的增殖与分化,减少肌细胞的凋亡,从而治疗肌少症。
 
4.4 MSCs治疗衰弱的临床研究
目前已完成的MSCs治疗衰弱的临床研究也比较少。美国一项治疗老年衰弱的临床研究(NCT02065245)采用静脉输注异体骨髓来源的MSCs治疗衰弱,探索和验证其安全性和有效性。Ⅰ期临床试验共招募15人,分为3组(每组5人),分别接受2×107个、10×107个、20×107个MSCs移植治疗,结果表明,移植后6个月内均未出现严重不良事件及明显的供体特异性免疫反应。所有治疗组6 min步行距离在移植后3个月和6个月显著改善,TNF-α在移植后6个月均显著下降;而且除了TNF-α,10×107剂量组在所有功能和结局指标方面表现出最佳的治疗效果[28]。Ⅱ期临床试验共纳入30例衰弱患者,分别接受10×107个、20×107个MSCs移植治疗和安慰剂治疗,结果表明,治疗1个月内,没有出现与治疗相关的不良反应,10×107剂量组表现出更好的躯体功能改善,其6 min步行测试、短期体能测试及1 s用力呼气量等显著改善,且女性性生活质量也有提高,血清TNF-α水平下降;而10×107和20×107剂量组免疫功能和B细胞内TNF-α水平都得到改善,早期和晚期活化的T细胞也显著下降[29]。
 
5 小结与展望
目前临床前及临床研究均表明,MSCs治疗衰弱是安全的并且有一定有效性,这为衰弱的干预带来了很好的前景,但仍存在众多挑战及证据空白。首先,可能由于缺乏合适的衰弱动物模型,目前MSCs治疗衰弱的临床前动物研究缺乏,支持证据主要源于衰老相关疾病、肌少症等临床前研究;其次,MSCs治疗衰弱的具体作用机制仍不明确,仍需补充MSCs治疗衰弱的动物实验研究,以更好地证明其安全性、有效性及可能作用机制。最后,目前仅有一项来源于美国、已完成且公开发表的MSCs治疗衰弱的临床研究,尽管其结果证明MSCs是安全并且可以改善衰弱的相关症状,但是样本量少,结果也有让人疑惑之处(无剂量反应关系),而目前还没有关于MSCs治疗中国衰弱人群的研究。因此,需要在不同国家及不同人群开展更大规模、更多样本量的临床研究,以探索和验证MSCs治疗衰弱的最佳用药剂量、频率等。
 
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