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醛代谢紊乱的病理生理学意义

更新时间:2021-03-31 08:31点击:

摘    要:
内源性活性醛可影响细胞生长、存活、代谢、炎症、氧化应激等多种生理病理学反应,引发“醛损伤”,进而参与心血管、神经、消化、呼吸等多系统疾病的发生、发展过程。本文就醛代谢紊乱与疾病关系的相关现状进行综述,有利于拓展对疾病发病机制的认知,并为疾病防治提供新思路。
 
关键词:
内源性活性醛 疾病
 
Pathophysiological significance of aldehyde metabolism disorder
XUE Li QIN Dan-Dan LIANG Yan
醛类是体内常见的活性分子,化学性质活泼,易于跨膜扩散,能够调控基因转录和表达、改变蛋白质的表观修饰等,参与多种生物学过程。病理状态下,一系列内源性活性醛类发生动态变化,改变醛类微环境的稳态,影响细胞增殖和存亡、能量代谢、炎症反应、氧化应激等细胞应激反应,造成“醛损伤”,促使疾病的发生和发展。本文对内源性活性醛(下文简称活性醛)与疾病发生发展关系的研究进展作简要综述,以期能够为相关疾病治疗方法的研发提供新的思路。
 
一、活性醛介绍
(一)内源性活性醛的分类
醛是体内广泛存在且结构多变的含有活性羰基的活性有机分子,目前结构确定且研究较深入的活性醛有近20余种[1],包括甲醛、乙醛、丙烯醛、丙二醛(MDA)、乙二醛、丙酮醛、4-羟基-2-己烯醛、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、3,4-二羟基苯乙醛、3,4-二羟基苯乙醇醛等。从醛的结构上来看,可将这些醛分为脂肪醛和芳香醛;联合不饱和度与醛基数目,又可将脂肪醛分为二醛、饱和脂肪醛与不饱和脂肪醛等(图1)。
 
(二)活性醛的来源
活性醛主要来自于脂质和糖类代谢的酶途径和非酶途径生成。醛的酶生成途径通常是体内糖脂代谢过程生成的醛类中间代谢产物或副产物[2]。MDA是花生四烯酸或更大分子的多不饱和脂肪酸(PUFAs)通过环氧合酶、前列环素过氧化酶和血栓烷合酶等一系列酶促反应生成血栓烷A2(TXA2)过程中的副产物。4-HNE则是通过酶促转化n-6 PUFAs的过程生成。活性醛的另一重要来源为非酶生成途径,是由氧化应激诱发脂质过氧化产生,涉及氢过氧化物、烷氧基、环氧化物等多种自由基与脂肪酰基发生交联反应。
 
图1 醛的分类[1]
(三)活性醛的代谢
活性醛类主要是通过醛代谢酶进行代谢解毒,醛代谢酶主要包括醛脱氢酶(ALDH)、醇脱氢酶(ADH)、醛酮还原酶(AKR)、醛氧化酶(AOX)、细胞色素氧化酶(CYP)、谷胱甘肽S转移酶(GST)等。每种醛代谢酶都有多种亚型,不同亚型的细胞分布和作用亦有差异,多种醛代谢酶发挥协同作用来清除体内的毒性醛。例如,4-HNE在生理或低应激水平下,主要的代谢途径是4-HNE与GSH结合产生谷胱甘肽-HNE(GS-HNE)或谷胱甘肽-内酯,然后由ADH还原为谷胱甘肽-DNH(GS-DNH)或由ALDH氧化为谷胱甘肽-HNA (GS-HNA);在中等应激水平下,4-HNE经历ALDH催化氧化生成HNA,后通过细胞色素P450的β-氧化作用在线粒体中进一步代谢,形成9-羟基-HNA;在高应激水平下,4-HNE被ADH代谢而产生DNH[3](图2)。
 
图2 4-HNE的代谢途径[3]
(四)活性醛的生物学功能
活性醛可直接参与机体的生化代谢反应。例如,结构最简单的醛———甲醛是体内重要的一碳单位,生理浓度约为0.01~0.09 m M,与甲醇、甲酸在相应的酶促氧化还原反应下相互转换,经辅酶四氢叶酸传递,参与维持细胞功能和增殖的嘌呤、嘧啶合成;还可作为甲基供体参与体内核酸甲基化、表观遗传学修饰、细胞分化、基因表达调控等多种细胞生物学过程。醛糖从广义上讲也属于活性醛,由于其多羟基的结构特点,醛糖多以缩醛的形式存在并参与物质转化和代谢。五碳醛糖D-核糖和D-脱氧核糖是核苷酸的基本组成单位,是三磷酸腺苷(ATP)、DNA和RNA等重要生命物质的合成原料,六碳醛糖D-葡萄糖也是体内最重要的能量来源。
 
此外,活性醛还是一种多效信号分子,可与多种蛋白多肽链中的半胱氨酸等位点和DNA的鸟嘌呤等碱基位点发生席夫碱加成或迈克尔加成反应(图3),影响生物大分子功能,进而发挥对不同信号通路的激活或抑制作用[4]。
 
图3 醛与分子发生席夫碱加成或迈克尔加成反应[3]
1.活性醛对信号通路的激活作用:4-HNE在健康人的血液、血清中的浓度约为0.3~0.7μM,细胞浓度约为0.1~3μM。4-HNE和MDA都能够激活多种细胞中的抗氧化酶,促进抗氧化反应;并促进JNK的激活,进一步引发Nrf2的抗氧化反应。4-HNE还可通过与转录因子Nrf1的抑制蛋白———Keap1加合改变其构象,防止其与Nrf2相互作用,促进细胞保护蛋白的合成。在人内皮细胞系中,4-HNE修饰表皮生长因子受体(EGFR)诱导EGFR自磷酸化,激活其下游参与细胞增殖的信号分子ERK1/2和Akt。此外,4-HNE可增强血管平滑肌细胞(SMC)内醛糖还原酶的活性和表达,促进细胞存活。丙烯醛-蛋白加合物还可激活成肌细胞中的p53、p21和p38蛋白,直接激活泛素连接酶介导的蛋白酶体通路,导致蛋白发生降解。
 
2.活性醛对信号通路的抑制作用:4-HNE在低浓度(1 nM)下可以抑制延伸因子-2 (eEF-2)的活性,下调蛋白的生物合成。在0.1~5μM条件下,4-HNE可以通过加合人单核细胞中p38激酶降低其活性,进而抑制NF-κB通路减轻炎症反应。MDA通过与eEF-2加合,直接阻断eEF-2与核糖体的相互作用,抑制核糖体的mRNA翻译过程。
 
二、醛代谢紊乱与疾病间关系
在病理条件下,醛代谢发生紊乱,致醛大量蓄积形成醛类微环境。醛代谢紊乱广泛存在于心血管、神经、消化、呼吸、内分泌、风湿免疫、泌尿生殖等各系统疾病发生发展过程中(图4)。
 
图4 活性醛与疾病间关系[5~26]
(一)心血管系统疾病
活性醛通过多种机制参与动脉粥样硬化的发生发展。1997年Niwa等在人体动脉斑块组织或患者血浆中可检测到4-HNE、MDA、丙烯醛、乙二醛、脱氧葡萄糖酮醛和甲基乙二醛(MGO)等活性醛的加合物。它们的致病机制包括:可增加脐静脉内皮细胞和巨噬细胞的FMO3蛋白水平,抑制胆固醇逆向转运[5];增加IL-1β、TNFα等炎性因子的分泌促进炎症反应,导致内皮功能异常和泡沫细胞形成(Holvoet.1999);通过激活NL-RP3炎性小体,促进内皮细胞焦亡和抑制细胞迁移;可与PDGF竞争性结合PDGFRβ,抑制平滑肌细胞增殖,促进斑块纤维帽形成,降低斑块稳定性[6]。笔者团队亦发现,4-HNE还可抑制巨噬细胞内PPARγ/CD36通路的胆固醇外排。
 
另外,心肌梗死、心力衰竭患者或动物模型中的血浆和心脏组织中也可检测到MDA、4-HNE和丙烯醛水平升高。这些活性醛可通过内质网应激、Bax和p53途径引发心肌细胞凋亡[7];还可通过加合VDAC和MCU,诱导钙超载引起线粒体功能障碍和氧化应激[8]。扩心病患者的心肌组织中4-HNE或丙烯醛水平增加,激活NF-κB通路上调促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的表达。糖尿病心肌病模型的心肌中4-HNE水平增加,加合20S蛋白酶体亚基抑制蛋白酶体功能[9]。丙烯醛还可通过激活TRPA1离子通道,增强副交感神经和交感神经活性,导致心律失常[10]。
 
(二)神经系统疾病
脑缺血/再灌注(I/R)造成血浆中43种、脑组织中19种醛类显著变化[11]。并且,血浆中4-HNE水平与脑卒中风险和预后呈正相关。在神经退行性疾病患者中,活性醛类水平亦发生明显升高。轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病患者大脑中4-HNE和丙烯醛水平升高,且丙烯醛的神经毒性具有时间和浓度依赖性[12]。另外,大鼠脑中动脉I/R模型动脉壁中可检测到MGO加合物,与阿尔茨海默病发生具有相关性。2003年Shin等发现帕金森患者的脑脊液和血浆中4-HNE浓度也出现升高现象,它不仅抑制纹状体多巴胺转运体和Na+/K+ATP酶的活性,还可以直接调节D1/D5多巴胺受体的结合和功能特性。亨廷顿舞蹈症模型小鼠脑内的尾状核、壳核和纹状体中4-HNE加合物也显著增加[13]。当大鼠鞘内注射4-HNE后,会降低脊髓运动神经元内钙水平,导致神经元丢失,4-HNE对神经元钙离子稳态的调控可能是肌萎缩侧索硬化的潜在发病机制。Juric-Sekhar等(2009)在星形细胞肿瘤和室管膜瘤、胶质母细胞瘤等肿瘤患者的脑中发现4-HNE的含量与疾病恶性程度呈正相关,并且它与肿瘤干细胞生物学标记物CD133的表达成正比,提示4-HNE可能参与了脑细胞损伤和恶变的诱导。
 
(三)呼吸系统疾病
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的肺组织中存在大量的4-HNE加合蛋白,且与炎症和炎症介质的表达呈正相关[14]。在COPD急性加重期患者中,血清中4-HNE水平与肺功能分级呈正相关,它可作为新型生物学指标评估病情严重程度。丙烯醛亦可增加粘蛋白和肺基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达,导致COPD患者的肺功能下降[15]。巴豆醛还可阻止肺泡液体转运,降低肺泡液体清除率,从而加重肺水肿。丙二醛与DNA加合物和丙二醛-乙醛与蛋白加合物亦可引发基因突变、炎症等多种肺部病理生理变化[16]。另外,活性醛能促进巨噬细胞以及上皮细胞分泌TNF-α和IL-6、IL-8等促炎因子,同时抑制嗜中性粒细胞凋亡,引发嗜中性粒细胞积累,共同导致呼吸道炎症。笔者团队研究表明,4-HNE在肺动脉高压动物模型和患者的肺组织中水平也增加,通过HIF-1α/Drp1ser616通路抑制低氧导致的线粒体分裂和肺动脉平滑肌细胞增殖,引发肺动脉高压[17]。
 
(四)消化、内分泌系统疾病
活性醛与多种消化道疾病息息相关,涉及体内多种器官,包括上消化道,肝脏,胆管和胃肠道等。活性醛可直接损伤肝细胞,早期酒精性肝病小鼠模型体内4-HNE、4-氧化壬烯醛(4-ONE)、丙烯醛和MDA的含量明显增加[18],肝内积聚的4-HNE可与IκBα直接加合抑制NF-κB的激活从而诱导肝损伤。MDA和4-HNE还可以引起肝细胞内脂滴增多和微颗粒脂肪变性。Jaworek等发现,在胰腺炎中MDA和4-HNE的含量增加了2倍,可引起炎性细胞浸润和斑片状小叶间水肿,引起大面积细胞坏死[19]。在胃溃疡模型动物的胃溃疡组织中可检测到MDA水平升高,引起胃内细胞DNA损伤和细胞凋亡[20]。在炎症性肠病(IBD)中结肠内4-HNE的浓度升高,它可通过激活TLR4信号通路加重IBD的病程进展。另外,MDA、丙酮醛、丙烯醛和4-HNE等活性醛对于结直肠癌具有调节作用[21,22]:结肠核杆菌刺激小鼠结肠癌细胞(CT26)产生氧化应激,丙二醛水平升高引起细胞损伤,引起进一步癌变;丙酮醛处理腹腔移植CT26小鼠模型后能够诱发炎症和氧化应激,促进小鼠CT26同种移植物的肿瘤生长;丙烯醛和4-HNE处理人结直肠癌细胞系后,引起结直肠癌细胞内的DNA损伤。
 
活性醛与内分泌疾病的发生发展也密切相关。Takatori等(2004)报道4-HNE通过与AKT2加合,参与胰岛素抵抗的过程。丙酮醛处理大鼠胰腺细胞后使其活力下降,导致细胞的胰岛素分泌功能受损,发生胰岛素抵抗。并且,甲亢以及Graves病患者的血清中MDA和4-HNE含量亦明显增加。另外,与较缓慢生长的乳头状甲状腺癌相比,在促进间变性甲状腺癌(ATC)中MGO蛋白加合物水平更高,它能够通过TGF-β和FAK信号通路促进并维持ATC的侵袭表型[23]。
 
(五)自身免疫、泌尿生殖系统疾病
强直性脊柱炎患者活动期的血浆中MDA水平明显高于非活动期,且系统性硬化症患者红细胞内MDA水平明显升高(Abou-Raya等.2007年)。有研究表明,4-HNE、MDA可作为类风湿性关节炎(RA)的生物学标志物[24]。在类风湿性滑膜炎中,4-HNE可通过激活NF-κB通路,促进TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子释放,诱导滑膜内源性炎症和细胞凋亡。因此,4-HNE的积累是自身免疫疾病发生发展的主要病因。MDA等亦可作为免疫触发物产生抗体,可通过免疫复合物介导的FcR途径参与Ig G自身免疫反应中。
 
尿毒症和糖尿病肾病患者的MGO水平明显升高,降低MGO水平可以减轻对肾脏的损伤[25]。并且,在肾衰竭行腹膜透析患者中,MGO会通过促进腹膜纤维化或抑制腹膜血管新生导致腹膜失超滤,影响透析效果[26]。MDA增多亦与肾脏移植物功能恢复延迟相关,活性醛水平和醛代谢酶的活性可作为预测移植物功能恢复延迟的评估方法。另外,2004年Li等阐明在精索静脉曲张患者的精浆中和不排卵患者的卵巢中MDA水平明显升高,通过引起氧化应激失衡,损伤生精过程和卵巢分泌功能。子宫颈鳞状上皮内病变与MDA水平也密切相关,而体育锻炼可有效预防MDA诱导的宫颈病变。
 
可见,醛代谢紊乱在多种疾病发挥重要作用,且醛含量与病情进展具有一定的相关性。多数研究仅关注了活性醛在体内或体外疾病模型中的作用,且研究的活性醛种类比较局限,需进一步描绘不同疾病模型下的醛类微环境,开展活性醛与不同疾病相关性的临床研究。
 
三、靶向醛代谢紊乱的治疗策略
在疾病发生发展过程中,活性醛代谢紊乱发挥重要病理生理学意义,因此,探寻靶向醛代谢紊乱的干预策略可为疾病防治提供新思路,优化目前治疗方案。
 
(一)减少醛的生成
1.抗氧化剂:抑制脂质过氧化是降低醛生成的重要方法。2006年Xi等报道自由基清除剂(依达拉奉)能够有效性的猝灭羟基自由基阻断脂质过氧化,可降低小鼠体内4-HNE水平,对心血管疾病有显著的治疗作用。抗氧化剂(槲皮素[27]、白藜芦醇、N-乙酰半胱氨酸等)可降低醛水平进而发挥脏器保护作用。然而,抗氧化剂缺乏对活性醛的特异性清除能力,因此,若与醛代谢酶激活剂联合应用,可能会有更好的临床应用前景。
 
2.醛生成酶抑制剂:MDA是TXA2生成过程的副产物,脱氢延胡索碱(DHC)和环氧化酶COX抑制剂阿司匹林皆能降低TXA2的生成,进而降低MDA的生成。阿司匹林可显著降低缺血侧脑组织中和胎盘血流中MDA含量从而减轻相应组织损伤。KYC作为一种新型的髓过氧化物酶(MPO)活性抑制剂,可以显著降低缺血脑组织的4-HNE水平,从而减轻神经元损伤和保护血脑屏障完整,改善神经功能[28]。
 
(二)加速醛的清除
1.羰基清除剂:羰基清除剂也是抑制醛加合物积聚的有效方法,主要通过中和醛基和促进醛类排泄两种途径。2009年Negre-Salvayre等证实肼屈嗪、氨基胍、吡哆胺和肌肽都是清除醛基的有效药物,他们通过与醛类活性羰基竞争性共价结合清除活性醛,进而减少羰基-蛋白/DNA加合物的产生,发挥醛清除作用。另有研究发现,二甲双胍可降低2型糖尿病患者体内MGO的水平,可能与其促进MGO的肾脏排泄有关[29]。
 
2.醛代谢酶诱导剂和激活剂:醛类清除也可以通过增加醛代谢酶的活性来实现。2007年Ellis等学者研究发现天然化合物(如硫萘、异硫氰酸苄酯)和其他化学药物(二硫醚)等都可以用于诱导GSTs,AKRs和ALDHs等醛代谢酶的表达,进而达到解毒醛的目的。实验室研究已证实,ALDH2特异性激活剂Alda-1预处理,可减轻脑、心、肺等器官I/R损伤,改善组织重构和功能[30]。醛代谢酶对醛类的清除起着重要作用,加快研发可应用于临床实践的醛代谢酶的诱导剂或激活剂,对于疾病防治意义重大。
 
四、结语与展望
醛代谢紊乱致过量醛积聚,影响DNA或蛋白的结构与功能,损害组织和器官的正常生理功能,“醛损伤”是各系统疾病发生发展的重要病理机理。并且,针对醛代谢紊乱的药物研发也取得了一些进步。然而,仍有许多需要继续探索的问题,如:活性醛在人体各器官、组织、细胞及细胞器等的分布有无区别?在不同疾病的发生发展中,活性醛的时空动态改变有无特异性?另外,除了目前已发现的作用靶分子,活性醛是否存在其它靶分子或者作用机制?通过回答这些问题,建立起醛影响疾病发生发展的动态网络机制形成“醛损伤学说”,进一步阐明醛代谢紊乱的病理生理学意义,更好地用于疾病的预防、治疗及预后。
 
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