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肿瘤代谢重编程与营养调节对肿瘤的影响

更新时间:2021-04-16 08:34点击:

  摘    要:
  
  代谢重编程是肿瘤的重要特征之一,几乎在所有的肿瘤发生、发展过程中都会被观察到。肿瘤细胞通过重编程营养物质的获取和代谢方式,来满足其对能量、生物大分子合成以及维持氧化还原平衡的需求。由于代谢重编程在肿瘤发生和发展中起到重要作用,靶向肿瘤代谢已经成为国际上抗肿瘤药物研发的热点之一。近年来,以限制特定肿瘤代谢过程为目标的营养调节作为一种新的干预手段开始被临床试验所重视,该治疗方法利用限制肿瘤特定营养来实现一系列的生物学效应,在维持正常的细胞、器官和系统功能的前提下,促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文将对肿瘤代谢重编程在近年来的一些重要进展进行总结,也将讨论营养调节治疗的当前进展,综合讨论饮食和代谢干预在肿瘤治疗中的作用,并提供临床前和初步临床试验依据。
  
  关键词:
  
  肿瘤代谢重编程 氨基酸代谢 营养调节 生酮饮食
  
  Progress review on tumor metabolic reprogramming and nutritional modulation therapy
  
  Gao Yun Yuan Haixin
  
  Institutes of Biomedical Sciences Fudan University;
  
  Abstract:
  
  Metabolic reprogramming, as one of the hallmarks of cancer, is widely observed in almost all tumorigenesis and development processes. Tumor cells meet their needs for bioenergy, biosynthesis, and redox balance by reprogramming nutrient acquisition and metabolism. In view of the key role of metabolic changes in tumorigenesis and development, targeting tumor metabolism has become one of the hottest topics in cancer drug development worldwide. In recent years, restriction of tumor metabolism by specific nutritional modulation has been widely studied and considered for clinical application. This approach, without impairing nutritional requirement for normal organs, restricts patients from specific nutrition that are essential for metabolic reprogramming in tumor cells.Nutritional modulation may sensitizes cells to chemotherapy, thus sheds light on efficient outcome of combined therapy strategy. This review will summarize the important tumor metabolic reprogramming events discovered in recent years. The progression of nutritional modulation treatments and preclinical and preliminary clinical experimental foundations of dietary and metabolic interventions in cancer therapy will be discussed.
  
  Keyword:
  
  Tumor metabolic reprogramming; Amino acids metabolism; Nutritional modulation; Ketogenic diets;
  
  在一个多世纪前,科学家就观察到了肿瘤的代谢变化特征,但直到十几年前,肿瘤代谢才逐渐成为人们关注的重点领域。肿瘤遗传学的研究发现,大量的致癌基因和肿瘤抑制因子参与肿瘤代谢的调控,以及关键代谢酶的突变诱导肿瘤的发生。代谢重编程是肿瘤细胞的一个重要特征,它与肿瘤细胞增殖、存活、免疫逃逸和转移密切相关。肿瘤的代谢变化涵盖了细胞与代谢物相互作用的所有阶段,包括:(1)增强获得必需营养的能力促进代谢物流入;(2)营养物质优先分配利于肿瘤转化的代谢途径;(3)对细胞的长期影响,包括肿瘤细胞自身分化以及肿瘤微环境成分的改变。
  
  利用饮食调节来辅助传统肿瘤的治疗是一种非常实用的方法,因此受到越来越多的关注。饮食组成决定了血浆中营养成分的利用率,因此也决定了包括肿瘤细胞在内的体细胞微环境中的营养成分利用率。调控肿瘤细胞的代谢环境会改变其代谢活性,从而影响细胞的生长、增殖和药物敏感性等诸多生理过程[1,2]。本文将讨论肿瘤代谢重编程和肿瘤营养调节治疗领域内的重要发现和研究进展状况。
  
  1 Warburg效应与葡萄糖代谢
  
  Warburg效应,也被称为有氧糖酵解,是肿瘤细胞代谢失调的一种典型特征,即肿瘤细胞与正常细胞相比,消耗大量的葡萄糖并产生更多的乳酸[3]。与氧化磷酸化相比,有氧糖酵解是一种低效的获取能量的方式,但是肿瘤细胞仍然倾向于利用有氧糖酵解获得能量,其原因是高通量有氧糖酵解产生的中间代谢产物可促进核苷酸、氨基酸和脂质等重要大分子的合成,为肿瘤细胞快速增殖提供必需的物质,见图1。然而,关于生物合成来源的最新研究认为Warburg效应引起的葡萄糖和谷氨酰胺的增加并不是物质积累的主要提供者[4],因此Warburg效应如何影响肿瘤代谢的机制仍存疑问,尚待进一步的研究阐明。
  
  图1 糖酵解/TCA循环中间代谢物参与生物大分子合成和NAD

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